axiale spondyloartritis, internationale uitkomst meting (AXIOMA)

Ondanks de populariteit als onderzoeksgebied is het niet bekend of biologische
medicijnen zoals TNF-remmers en IL-17-remmers de progressie van structurele
schade bij axiale spondyloartritis (axSpA) vertragen en dus als
'ziekte-modificerend' kunnen worden beschouwd. De onduidelijkheid hier kan het
ontbreken van een echt pathofysiologisch effect impliceren, of een metrologisch
artefact (of in theorie een combinatie van beide). De huidige gouden standaard
voor de beoordeling van structurele schade is conventionele radiografie (CR);
het heeft echter verschillende beperkingen: alleen de voorste wervelhoeken
worden beoordeeld, de thoracale wervelkolom kan niet betrouwbaar worden
beoordeeld vanwege overprojectie van zacht weefsel en botten, het staat alleen
een 2-dimensionale beoordeling toe, gevoeligheid voor verandering is beperkt,
schadeprogressie kan niet betrouwbaar worden vastgelegd na 1 jaar en kan daarom
alleen na 2 jaar worden gemeten, onder andere. Desalniettemin ontbreekt het aan
een betere beoordelingsmethode.
Recentelijk is lage-dosis computertomografie (ldCT), wat de stralingsarme en
dus meer aanvaardbare alternatieve voor conventionele CT is, toegetreden tot
het veld van axSpA. Belangrijke voordelen van CT zijn het ontbreken van
overprojectie, waardoor de hele wervelkolom kan worden beoordeeld; de
mogelijkheid om door de plakjes te scrollen en de driedimensionaliteit van de
beelden waardoor syndesmofyten vanuit verschillende vlakken kunnen worden
beoordeeld, namelijk coronale en sagittale, en daardoor acht kwadranten per
wervelsegment kunnen worden beoordeeld in plaats van twee hoeken. Ons team
heeft de CT-Syndesmofyt-Score (CTSS) geïntroduceerd en de geldigheid ervan
bewezen. ldCT, die de hele wervelkolom bestrijkt, detecteert 5 keer meer
progressie in de vorm van nieuwe en groeiende syndesmofyten, binnen een
interval van 2 jaar dan CR, dat beperkt is tot de cervicale en lumbale
wervelkolom. De meeste progressie werd gevonden in de thoracale wervelkolom,
die alleen betrouwbaar kan worden beoordeeld met ldCT. ldCT maakt een
gedetailleerdere beoordeling van de groei van syndesmofyten mogelijk, wat op
zijn beurt resulteerde in een meer uitgesproken verschil in de detectie van
gegroeide syndesmofyten in vergelijking met CR: ldCT detecteerde 8 keer meer
gegroeide syndesmofyten dan CR. Deze bevindingen maken de toepassing van ldCT
mogelijk in axSpA-trials en observationele studies, terwijl de steekproefomvang
beperkt blijft (in voorlopige steekproefgrootteberekeningen schatten we een
mogelijke vermindering van 40%). Momenteel voert ons team een ander project uit
waarbij ldCT wordt gebruikt. Omdat CR in vroege axSpA zeer beperkt is in het
detecteren van structurele schade, beoordelen we of ldCT al in een vroeg
stadium van de ziekte enige meetbare schade kan vastleggen. Dit onderzoek loopt
als onderdeel van de follow-up van de Spondyloartritis Vroeg Ontdekt (SPACE)
cohort.
In vergelijking met CR biedt ldCT interessante additionele onderzoeksopties.
Het geeft toegang tot facetgewrichten en kan licht werpen op initiële processen
die leiden tot ankylotisatie. We hebben al aangetoond dat de beoordeling van
ankylotisatie van facetgewrichten haalbaar, betrouwbaar en gevoelig voor
verandering is. Een van onze hypotheses die nog nader moeten worden getest, is
dat een ldCT-score die syndesmofyten en ankylotisatie van facetgewrichten
combineert, mogelijk niet alleen de modified Stoke in Ankylosing Spondylitis
Spine Score (mSASSS, de meest geschikte beoordelingsmethode voor CR) overtreft,
maar ook de CTSS (bijvoorbeeld meer onderscheidend), en dus beter de
onomkeerbare (bot)veranderingen en hun gevolgen weerspiegelt bij patiënten met
axSpA. Een CT-facet-ankylotisatie-syndesmofyt-rugscore (CTFASSS) wordt
ontwikkeld in onze Gevoelige Beeldvorming van Axiale Spondyloartritis (SIAS)
cohort waarin de CTSS en de score voor ankylotisatie van facetgewrichten zijn
ontwikkeld. De nieuwe beoordelingsmethode zal zowel syndesmofyten (ontwikkeling
en groei) als ankylotisatie van facetgewrichten combineren tot één uitkomst.
Zowel de CTSS als CTFASSS moeten verder worden gevalideerd voordat ze (of een
ervan) uiteindelijk kunnen worden gebruikt bijvoorbeeld in klinische trials, en
dat is een van de doelstellingen van dit project.
Een andere optie voor verder onderzoek is om het gezichtsveld te beperken tot
alleen de thoracale wervelkolom, waardoor het al acceptabel lage
stralingsniveau verder wordt verminderd. Op basis van eerdere gegevens
veronderstellen we dat zo'n gerichte ldCT-scan de discriminatie niet te veel
zal schaden, terwijl veel van de methodologische voordelen van ldCT behouden
blijven.
Een laatste - maar dringend vereiste - aanvullende optie voor onderzoek is om
het minimale tijdsinterval voor het detecteren van echte progressie van schade
te verlagen van twee jaar tot één jaar. We veronderstellen dat ldCT-scanning
van de wervelkolom en beoordeling met een passende methode hier resolutie zal
bieden. Samengevat heeft dit project tot doel ldCT te ontwikkelen en de rol
ervan te definiëren bij de beoordeling van structurele schade bij axSpA. Het
belangrijkste resultaat van dit project is een adequaat gevalideerde
ldCT-beoordelingsmethode voor structurele schade bij patiënten met axSpA. Zo'n
methode moet klaar zijn voor toepassing in klinische trials.
Nu ldCT populairder wordt in het veld van axSpA, wordt het belangrijk om
inzicht te krijgen in het verloop van de progressie van structurele schade in
de loop van de tijd. Tot nu toe is de progressie van structurele schade zoals
gemeten met ldCT alleen onderzocht over een periode van 2 jaar. Het
identificeren van een cohort van patiënten met basale structurele schade en dus
een risico op de ontwikkeling van meer schade, biedt de mogelijkheid om inzicht
te krijgen in de progressie van schade in de loop van de tijd bij axSpA, zoals
gemeten met ldCT, zowel op het niveau van de wervelkolom als de SI-gewrichten.
Een langere follow-up met zowel klinische uitkomsten als een volledige
beeldvormingsbeoordeling, inclusief conventionele radiografie, ldCT, evenals
spinale en SIJ-MRI, maakt het mogelijk om de relaties tussen uitkomsten in de
loop van de tijd te onderzoeken, inclusief het verduidelijken van de
longitudinale relatie tussen verschillende uitkomsten.
Door een volledige axiale MRI toe te voegen aan de uitgevoerde beoordelingen,
kan een actueel onderwerp in het veld van axSpA worden onderzocht, namelijk de
structurele laesies zoals beoordeeld op MRI en hun geldigheid en voorspellende
geldigheid. Omdat CT de gouden standaardtechniek is om botbeschadiging te
beoordelen, kunnen we onderzoeken of structurele laesies die op MRI worden
gezien, bijvoorbeeld erosies, ook worden gezien op ldCT, of dat MRI-structurele
laesies de ontwikkeling van CT-gedetecteerde structurele laesies kunnen
voorspellen. Als dat het geval is, kunnen MRI-structurele laesies worden
gebruikt als surrogaatmarkers voor structurele schade. Maar zo niet, dan krijgt
het veld van axSpA ook duidelijkheid in die zin dat het beoordelen van het
effect van interventies op MRI-structurele laesies niet de juiste aanpak is. De
twijfels rond MRI-structurele laesies hebben ertoe geleid dat ze niet zijn
opgenomen in de meest recente update van de ASAS Core Set voor axSpA.
Tegelijkertijd vraagt de behoefte om structurele schade op een gevoeliger
manier te meten om meer onderzoek op dit gebied.

HYPOTHESES
i. Een ldCT-score die syndesmofytenvorming en facetgewrichtsankylose omvat, zal
een score overtreffen die alleen syndesmofyten (CTSS) omvat.
ii. ldCT heeft betere 'psychometrische eigenschappen' dan CR bij de beoordeling
van de progressie van structurele schade en kan leiden tot 40% reductie van de
vereiste sample size in gecontroleerd onderzoek.
iii. In tegenstelling tot CR heeft ldCT de mogelijkheid om de structurele
progressie al binnen 1 jaar betrouwbaar vast te leggen.
iv. Het beperken van het gezichtsveld van ldCT tot alleen de thoracale
wervelkolom zal de blootstelling aan straling verminderen met behoud van
superieure 'psychometrische eigenschappen'.


2. 2. DOELSTELLINGEN
Primaire doelstelling: Het valideren van de CTSS en CTFASSS in een
onafhankelijk cohort volgens de OMERACT-filter (truth, discrimination,
feasibility);

Secundaire Doelstellingen:
i. Onderzoeken of ldCT superieure psychometrische eigenschappen (bijv.
discriminatie) heeft ten opzichte van CR bij de beoordeling van de progressie
van structurele schade;
ii. Onderzoeken of een ldCT-score inclusief syndesmofieënvorming en
facetgewrichtanalyse (CTFASSS, in ontwikkeling) beter presteert dan een score
die alleen syndesmofyten (CTSS) omvat;
iii. Het inschatten van een potentiële vermindering van de sample size die
nodig is in gecontroleerde studies wanneer een ldCT-score in plaats van CR
wordt gebruikt om de progressie van structurele schade te beoordelen;
iv. Om te bepalen of ldCT de structurele progressie betrouwbaar kan vastleggen
op 1 jaar;
v. Onderzoeken of een ldCT-score beperkt tot de thoracale wervelkolom
superieure psychometrische eigenschappen heeft in vergelijking met CR met
verminderde stralingsblootstelling in vergelijking met een ldCT-score van de
gehele wervelkolom.
vi. Naast de belangrijkste onderzoeksvragen van het onderzoek kunnen in AXIOMA
aanvullende vragen worden gesteld. Voorbeelden zijn: het vergelijken van
botmineraaldichtheid met behulp van ldCT (Hounsfield units) met progressie van
structurele schade; of een door ldCT opgevangen syndesmofit voorspellend is
voor een later zichtbaar syndesmofit op CR; het beoordelen of progressie van
structurele schade in de rug in ldCT samenhangt met progressie van schade aan
de sacro-iliacale gewrichten ook beoordeeld met ldCT; relatie met belangrijke
uitkomsten in de tijd, bijvoorbeeld longitudinale associatie van structurele
schade en spinale mobiliteit of functiebeperking, relatie tussen
ziekteactiviteit en structurele progressie zoals gemeten door ldCT.
vii. Nieuwe doelstellingen met betrekking tot de uitbreiding van AXIOMA:
a. Inzicht krijgen in de progressie van structurele schade aan de wervelkolom
en SI-gewrichten in de loop van de tijd, zoals gemeten met ldCT, bij patiënten
met axSpA;
b. De voorspellende validiteit analyseren van MRI-structurele laesies aan de
wervelkolom en SI-gewrichten (erosies, vetlaesies, ankylotisatie) met behulp
van de ldCT-structurele laesies als gouden standaard;
c. Onderzoeken of een verandering in ontsteking, zoals gemeten op MRI,
geassocieerd is met een verandering in structurele schade, zoals gemeten op
ldCT, zowel in de wervelkolom als de SI-gewrichten;
d. De longitudinale relatie onderzoeken tussen structurele schade aan de
wervelkolom en SI-gewrichten en de wervelkolomobiliteit, inclusief individuele
maatregelen van wervelkolomobiliteit en ook een beoordeling van de relatie
tussen de structurele schade in elk wervelsegment en de wervelkolomobiliteit;
e. De longitudinale relatie onderzoeken tussen structurele schade aan de
wervelkolom en SI-gewrichten en functionele beperkingen;
f. De longitudinale relatie onderzoeken tussen structurele schade aan de
wervelkolom en SI-gewrichten en algemene functionering en gezondheid, evenals
de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven;
g. De longitudinale relatie onderzoeken tussen ziekteactiviteit en progressie
van structurele schade aan de wervelkolom en SI-gewrichten;
h. Onderzoeken wat de rol is van lichamelijke activiteit als proxy voor
mechanische belasting bij de progressie van structurele schade;
i. Onderzoeken wat het effect is van verschillende copingstrategieën op de
progressie van structurele schade, evenals op klinische uitkomsten zoals
functionele beperking, globaal functioneren en gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven;
j. Onderzoeken of een verandering in MRI-structurele laesies aan de wervelkolom
en SI-gewrichten geassocieerd is met een verandering in klinische uitkomsten,
zoals functionele beperking, wervelkolomobiliteit en algemeen functioneren en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

Studieontwerp: De Axiale Spondyloarthritis International Outcome Assessment
(AXIOMA) Cohort is een prospectief multicentrum observatieonderzoek.
Duur: 48 maanden follow-up voor elke patiënt (voor de hele studie wordt een
inclusie van 12 maanden verwacht). Patiënten worden uitgenodigd voor een bezoek
op baseline, 1 jaar, 2 jaar en 4 jaar. Na 6, 18 en 36 maanden worden zij
uitgenodigd om een vragenlijst online in te vullen.
Instelling: Patiënten worden gerekruteerd en geobserveerd in de polikliniek
reumatologie.

11.4. Voordelen en risico's, groepsverband
Er zijn geen directe voordelen voor de patiënt bij deelname aan deze studie.
Als de patiënt deelneemt, zal hij/zij bijdragen aan een vooruitgang in de
kennis van axSpA en in het bijzonder in het meten van structurele schade. Deze
kennis zal waarschijnlijk worden gebruikt in toekomstige onderzoeken naar het
effect van behandelingsstrategieën op de remming van structurele schade.
Patiënten zullen door de behandelende reumatoloog worden geïnformeerd in geval
van onverwachte bevindingen die belangrijk zijn voor de gezondheid van de
patiënt.
Omdat het onderzoek observationeel is, zijn de risico's van deelname aan het
onderzoek beperkt. Patiënten krijgen geen behandeling. De last en de risico's
van deelname aan het onderzoek zijn gerelateerd aan de tijd die wordt besteed
aan de beoordelingen, de aanvullende beeldvormingsbeoordelingen die worden
uitgevoerd, met name ldCT, en de straling die gepaard gaat met de beeldvorming.
Een effectieve dosis van ongeveer 2,0 mSv wordt door een patiënt ontvangen voor
een hele wervelkolom ldCT (inclusief SI-gewrichten). De dosis was aanvankelijk
theoretisch en met het gebruik van een fantoom ingeschat bij 4 mSV, zoals
eerder gepubliceerd.[1,2] Maar de meting van de stralingsdosis waaraan de
deelnemers aan het onderzoek daadwerkelijk werden blootgesteld, bleek echter
aanzienlijk lager te zijn, namelijk 2,0 mSV per ldCT. Om dit te vergelijken met
CR, kunnen dosiswaarden worden afgeleid uit de literatuur. Er is een grote
verscheidenheid aan gerapporteerde doses, die niet altijd overeenkomen met de
huidige stand van de techniek en de gerapporteerde doses kunnen te hoog zijn.
In 2008 leverde CR van de cervicale wervelkolom (0,2 mSv), de thoracale
wervelkolom (1,0 mSv), de lumbale wervelkolom (1,5 mSv) en de sacroiliacale
gewrichten (1,5 mSv) samen een stralingsdosis van 3,4 mSv op.) [10] Er is een
meer realistische schatting gemaakt voor ons SIAS-studieprotocol, inclusief
patiënten van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) met behulp van
gepubliceerde methodologie.[11] Dit leverde een totale dosis van 0,4 mSv op als
gevolg van cervicale en lumbale wervelkolom- en bekkenröntgenfoto's.
Achtergrondstraling in Europa is ongeveer 2,6 mSv per jaar.[12] De Europese
Commissie voor stralingsbescherming heeft richtlijnen opgesteld voor
stralingsblootstelling in medisch onderzoek voor patiënten onder de 50
jaar.[13] De dosis die door ldCT wordt afgegeven valt in categorie 2B, waardoor
onderzoek mogelijk is als het 'direct gericht is op de diagnose, genezing of
preventie van ziekte'. Met behulp van ldCT kunnen kleinere en mogelijk meer
syndesmofyten worden gezien in vergelijking met CR; daarom is het
waarschijnlijk dat een snellere identificatie van de progressie mogelijk is.
Dit zou de haalbaarheid van bijvoorbeeld trials ter preventie van progressie
vergroten. ldCT voldoet daarom aan de eis van de Europese Commissie. Vergeleken
met de achtergrondstraling en de toegevoegde waarde van ldCT ten opzichte van
CR beschouwen we ldCT als een haalbare methode voor de beoordeling van
structurele schade in de wervelkolom. Bovendien neemt de ontwikkeling van
software met de mogelijkheid om de stralingsdosis verder te verminderen snel
toe en kunnen in de nabije toekomst lagere doses worden verwacht. De deelname
aan deze waarnemingsstudie voorziet geen andere risico's.