Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek in meerdere centra met parallelle groepen om de veiligheid en verdraagbaarheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en immunogeniciteit van 2 dosisregimes van ARGX-117 bij volwassenen met multifocale motorische neuropathie te beoordelen

MMN wordt beschouwd als een zeldzame chronische immuungemedieerde neuropathie
met progressieve spierzwakte van voornamelijk de handen, onderarmen en
onderbenen. Het wordt klinisch gekenmerkt door progressieve asymmetrische
zwakte met 2 of meer zenuwen en gedeeltelijke motorische geleidingsblokkade. De
geschatte prevalentie van MMN ligt tussen 0,6 en 2 per 100.000 mensen en
presenteert zich meestal als een asymmetrische pure motorische neuropathie van
de bovenste ledematen. De ziekte wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van
multifocale motorische geleidingsblokkades, d.w.z. een verstoorde verspreiding
van actiepotenten langs het axon, en patiënten vertonen vaak hoge serumspiegels
van immunoglobuline M (IgM)-antilichamen tegen de ganglioside GM1
(monosialotetrahexosylganglioside). GM1 komt op grote schaal tot uitdrukking in
het zenuwstelsel door neuronen, met name rond de knoop van Ranvier, en
Schwann-cellen. De huidige heersende opvatting is dat GM1-antilichamen zich
richten op de axolemma op de knoop van Ranvier. Er wordt gedacht dat dit de
interacties tussen het axon en Schwann-cellen verstoort, waardoor de knoop
breder wordt en het axon direct wordt beschadigd.

De aanwezigheid en titers van IgM anti-ganglioside GM1 (anti-GM1) antilichamen
en hun complementactiverende eigenschappen, correleren met klinische kenmerken
zoals zwakte en axonale schade. Bovendien veroorzaakt de binding en
daaropvolgende activering via de klassieke complementroute van anti-GM1 IgM van
patiënten met MMN aan motorneuronen afgeleid van geïnduceerde pluripotente
stamcellen een verstoorde calciumhomeostase en structurele schade aan deze
pluripotente cellen in vitro, wat lijkt op de veranderingen die optreden bij
MMN.

Anti-GM1 (en andere gangliosiden) IgM-antilichamen worden geproduceerd door een
beperkt aantal geactiveerde B-cellen; het mechanisme van deze B-celactivatering
is echter nog niet vastgesteld.

Binding van deze anti-GM1-antilichamen aan GM1 leidt tot activering van de
klassieke complementroute en de daaropvolgende afzetting van MAC. Hierdoor
leidt deze MAC-afzetting tot verstoring van de Schwann-cel-axolemma-juncties,
verplaatsing van de ion-kanaalclustering en de verstoring van de
membraanintegriteit in de (para)nodale gebieden, wat resulteert in
demyelinisatie.

Anti-GM1 IgM-antilichamen worden geïdentificeerd bij ten minste 40% van de
patiënten met MMN.

Deze bevindingen suggereren dat complementen een belangrijke rol spelen bij de
pathogenese van MMN, de remming van complementactivatie kan daarom een nieuwe
behandelingsmogelijkheid zijn voor deze ziekte.

Hoge dosis IV immunoglobuline (IVIg) behandeling is de enige goedgekeurde
behandeling voor MMN.

Behandeling met IVIg verbetert vaak de spierkracht; de werkzaamheid van IVIg
bij het verminderen van MMN- symptomen neemt echter na enkele jaren af en veel
patiënten melden progressieve neurologische tekorten. Het werkingsmechanisme
van IVIg in MMN is niet goed begrepen; maar IVIg kan invloed hebben op de
humorale immuniteit die gunstig zijn voor mensen met MMN. IVIg verminderde
gedeeltelijk de complementactiviteit in sera en kan interfereren met anti-GM1
IgM-gemedieerde complementzenuw-afzetting. Ondanks de behandeling met IVIg
zullen MMN-gerelateerde handicaps zich wegens aanhoudende axonale degeneratie
blijven ontwikkelen. Complementmodulerende behandeling werd eerder geëvalueerd
met eculizumab, een monoklonaal antilichaam tegen complementfactor 5 (C5) dat
de vorming van MAC voorkomt. Uit de resultaten bleek dat eculizumab goed werd
verdragen, echter slechts een klein verbetering werd gezien in geselecteerde
motorische prestatiemetingen. Gezien de hoge niveaus van CD59-expressie,
vertonen iPSC-afgeleide motorneuronen een hoog aangeboren vermogen om het
eindgedeelte van de complementcascade te remmen. Het gebruik van een C5-remmer
om de motorneuronfunctie te behouden, kan dus beperkt zijn. Bovendien ligt C5
stroomafwaarts van C3, terwijl de aanwezigheid van C3aR op MN's suggereert dat
complementactivering stroomopwaarts van C5 functioneel kan zijn voor MN*s.

Er is een onbeantwoorde medische behoefte aan een doeltreffende behandeling met
een gunstiger veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en kortere
toedieningsduur dan de huidige standaardzorg.

Rationale:
Multifocale motorische neuropathie (MMN) is een zeldzame neuropathie die wordt
gekenmerkt door progressieve asymmetrische zwakte en atrofie zonder sensorische
afwijkingen. MMN wordt beschouwd als een chronische immuungemedieerde
neuropathie aangedreven door de klassieke complementroute in verband met de
aanwezigheid van anti-ganglioside GM1 (monosialotetrahexosylganglioside
[anti-GM1]) (en andere gangliosiden), immunoglobuline M (IgM)-antilichamen
geproduceerd door een beperkt aantal B-celklonen. Deze antilichamen activeren
de klassieke route van het complementsysteem en veroorzaken vervolgens
afzetting van het membraanaanvalcomplex (MAC), wat leidt tot verstoring van de
Schwann-cel-axolemma-juncties, verplaatsing van ionenkanaalclustering en
verstoring van de membraanintegriteit in de (para)nodale gebieden die
resulteren in demyelinisatie en motorische zenuwgeleidingsblokkade.

Patiënten met MMN reageren in eerste instantie op de standaardbehandeling,
intraveneus immunoglobuline (IVIg); de ziekte zal echter ondanks de behandeling
progressie blijven vertonen. Er is een onvervulde medische behoefte aan een
doeltreffende behandeling met een gunstiger veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel en een kortere toedieningsduur dan de huidige
standaardbehandeling.

ARGX-117, een therapeutisch complementremmend antilichaam dat gericht is tegen
complementfactor 2 (C2), wordt ontwikkeld om weefselontsteking te verminderen
en de adaptieve immuunrespons te verzwakken door zowel de lectine- als de
klassieke complementroutes te blokkeren. Remming van C2 bij
complement-gemedieerde neuronale schade is een veelbelovend mechanisme om
axonale en gliale schade te voorkomen. In een ex vivo muismodel van acute
neuropathie verhinderde het gebruik van een C2-blokkerend antilichaam (Bro2)
bij GalNAcT-/--Tg (neuronale) muizen het verlies van neurofilamentkleuring bij
de zenuwuiteinden, waardoor de axonale integriteit behouden bleef. Daarnaast
resulteerde C2-remming door Bro2 in GalNAcT-/--Tg(gliale) muizen het behoud van
ankyrine B bij de distale paranode. Met behulp van een in vitro model voor MMN
blokkeerde ARGX-117 IgM-gemedieerde complementactivatie van het klassieke
signaalpad op zowel motorneuronen als Schwann-cellen, wat verdere ondersteuning
biedt voor het ontwikkelen van ARGX-117 bij patiënten met MMN.

De veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD)
en immunogeniciteit van enkelvoudige en meervoudige doses ARGX-117 intraveneus
(IV) toegediend, en ARGX-117 in combinatie met recombinant humaan hyaluronidase
PH20 (rHuPH20) subcutaan (SC) toegediend, worden beoordeeld in het lopende,
voor het eerst bij mensen uitgevoerde (first-in-human, FIH), fase 1-onderzoek,
ARGX-117-1901.

Dit klinisch fase 2-onderzoek dient om de veiligheid en werkzaamheid te
beoordelen van verschillende dosisregimes van ARGX-117 versus placebo, bij
deelnemers met MMN die eerder gestabiliseerd zijn met IVIg.

Opzet van onderzoek:
ARGX-117-2002 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek in meerdere centra met parallelle groepen om de veiligheid en
verdraagbaarheid, werkzaamheid, PK, PD en immunogeniciteit van verschillende
dosisregimes van ARGX-117 bij volwassenen met MMN te evalueren. Twee cohorten
van elk ten minste 24 deelnemers zijn gepland voor inschrijving.

Dit onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een
IVIg-afhankelijkheidsperiode (indien van toepassing), een IVIg-controleperiode,
een dubbelblinde behandelingsperiode (DBTP) en een opvolgingsperiode voor
veiligheid.

Alle deelnemers beginnen met een screeningsperiode en de diagnose van MMN wordt
beoordeeld door de MMN-bevestigingscommissie (MMN Confirmation Committee, MCC).
Het MCC zal ook de IVIg-afhankelijkheid beoordelen. Deelnemers bij wie de
IVIg-afhankelijkheid onzeker is, zullen een IVIg-afhankelijkheidsperiode ingaan
om de impact van een vertraagde toediening van IVIg op de grijpkracht (GS)
en/of motorische functie te beoordelen. Aan het IVIg-criterium wordt geacht te
zijn voldaan bij een persoon die langer dan 3 maanden op IVIg is
gestabiliseerd, als een klinisch betekenisvolle verslechtering van een van deze
2 parameters is vastgesteld. Aan het IVIg-criterium wordt ook geacht te zijn
voldaan als een persoon die minder dan 3 maanden gestabiliseerd is op IVIg een
klinische verbetering vertoont na de start van de IVIg-behandeling.

Na het voltooien van de screeningsperiode (inclusief de
IVIg-afhankelijkheidsperiode, indien van toepassing), beginnen alle deelnemers
met de IVIg-controleperiode. Deelnemers krijgen IVIg tijdens de
IVIg-controleperiode met een frequentie, duur en dosis vastgesteld op basis van
hun medische voorgeschiedenis. De IVIg-controleperiode omvat 3
IVIg-behandelcycli en zal baselinewaarden vaststellen voor alle klinische
eindpunten die tijdens de DBTP worden beoordeeld.

Deelnemers worden op dag 1 van de DBTP:
- in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar ARGX-117 of placebo in cohort
1, en voor optie 1 (dosisregime 2: hoge dosis ARGX-117) of optie 2 (dosisregime
3: lage dosis ARGX-117) in cohort 2
- in een verhouding van 2:2:1:1 naar ARGX-117 (hoge dosis), ARGX-117 (lage
dosis), placebo (hoge dosis), or placebo (lage dosis) voor optie 3 in cohort 2.
Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van de IVIg-dosisfrequentie
van een individu:
1. IVIg elke 2 of 3 weken gedoseerd
2. IVIg elke 4 of 5 weken gedoseerd

De dosering van ARGX-117 of placebo begint op dag 1 van de DBTP, 7 dagen na de
laatste toediening van IVIg in de IVIg-controleperiode.
Deelnemers worden tijdens de DBTP opnieuw behandeld met IVIg als er een
klinisch betekenisvolle verslechtering is in spierkracht en/of motorische
functie. Toediening van het onderzoeksmiddel (IMP) gaat door gedurende de
gehele DBTP. Een klinisch betekenisvolle verslechtering wordt gedefinieerd als
een > 30% daling in GS of een van beide handen, waargenomen gedurende ten
minste 2 opeenvolgende dagen (gebaseerd op de 3-daagse gemiddelde berekeningen)
en/of een daling van ten minste 2 punten op de gemodificeerde Medical Research
Council (mMRC)-10 somscore. Gebaseerd op zijn eigen klinisch oordeel, kan de
onderzoeker kiezen om een patiënt niet te herbehandelen met IVIg. Alle
onderzoeksdeelnemers kunnen tijdens de DBTP op elk moment een
herhalingsbehandeling met IVIg aanvragen.

Einde van onderzoek/rollover
Na het voltooien van de 16 weken durende DBTP kunnen deelnemers zich
inschrijven voor een verlengingsonderzoek op lange termijn (LTE) en ARGX-117
ontvangen; anders beginnen de deelnemers met de 9 maanden durende
opvolgingsperiode voor veiligheid.

De volgende tussentijdse databasevergrendelingen zullen plaatsvinden:
- Na voltooiing van de 16-weken DBTP door alle deelnemers in cohort 1
- Na voltooiing van de 16-weken DBTP door alle deelnemers in cohort 2

Een definitieve databasevergrendeling zal plaatsvinden wanneer alle patiënten
de veiligheidsopvolgingsperiode hebben voltooid, of doorgegaan zijn in de LTE
studie, indien van toepassing.

De eerste toediening van het onderzoeksmiddel begint 7 dagen na de laatste IVIg-toediening aan het einde van de IVIg-controleperiode. Het onderzoeksmiddel bestaat uit: • ARGX-117 toegediend via IV-infusie • Placebo toegediend via IV-infusie ARGX-117 en placebo worden toegediend via een IV-infuus gedurende ongeveer 2 uur bij bezoek 1. ARGX-117 en placebo worden toegediend via een IV-infuus gedurende ongeveer 1 uur voor alle volgende toedieningen. Dosisregime 1 wordt beoordeeld in cohort 1. Dosisregime 1 omvat een dosis ARGX-117 van 30 mg/kg op dag 1, gevolgd door een dosis van 10 mg/kg om de 7 dagen gedurende 4 weken (4 infusies in totaal) en een dosis van 10 mg/kg om de 14 dagen (5 infusies in totaal) tot het einde van de DBTP. Er zijn drie opties beschikbaar als doseringsregime voor cohort 2, waarvan er 1 zal worden beoordeeld in cohort 2. volgens de beslissing van de EDRT: • Optie 1>Dosisregime 2 omvat (hoge dosis): een enkele dosis van 60 mg/kg ARGX--117 of placebo op dag 1, gevolgd door 4 wekelijkse doses van 30 mg/kg ARGX--117 of placebo op dag 8, 15, 22 en 29 (in totaal 4 infusies), en een dosis van 30 mg/kg ARGX-117 of placebo elke 2 weken tot het einde van de DBTP, vanaf dag 43 (in totaal 5 infusies). • Optie 2>Dosisregime 3 (lagere dosis): een enkele dosis van 15 mg/kg ARGX-117 of placebo op dag 1, gevolgd door 4 wekelijkse doses van 5 mg/kg ARGX-117 of placebo op dagen 8, 15, 22 en 29 (4 totale infusies), en een dosis van 5 mg/kg ARGX-117 of placebo om de 4 weken, op dag 57 en 85, tot het einde van de DBTP (2 totaal infusies). Bovendien wordt er elke 4 weken een placebo gegeven, op dag 43, 71 en 99. • Optie 3>Dosisregimes 2 en 3.

Er was 1 ernstige bijwerking (SAE) van "abces" gemeld, niet gerelateerd aan IMP
(ARGX-117 of placebo).

Er zijn geen SAE's gemeld, gerelateerd aan de geblindeerde behandeling.

Er zijn geen sterfgevallen of levensbedreigende gebeurtenissen gemeld.