Een fase I/IIb-uitbreidingsonderzoek voor het bepalen van de veiligheid en efficiëntie op lange termijn van een adeno-geassocieerde virale vector welke een codon geoptimaliseerde variant bevat van het humane coagulatie factor IX gen (AAV5-hFIX) welke eerder werd toegediend aan volwassen patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie B tijdens het CT-AMT-060-01 fase I/II-onderzoek.

Congenitale hemofilie B wordt gekenmerkt door een verhoogde bloedingsneiging
als gevolg van een gedeeltelijke of gehele deficiëntie van de essentiële
bloedstollingsfactor IX (FIX). Hemofilie B is een X-chromosoom-gelinkte,
recessieve aandoening. Ongeveer 1 op de 25.000 levend geboren mannelijke baby*s
hebben hemofilie B. Het aantal gediagnosticeerde hemofilie B-patiënten
wereldwijd bedraagt ongeveer 25.000. Patiënten met ernstige hemofilie B worden
meestal in het eerste levensjaar gediagnosticeerd. De ernst van de symptomen
kan variëren en de ernstige vormen openbaren zich op jonge leeftijd. Bloedingen
vormen het belangrijkste symptoom van de aandoening en deze nemen gewoonlijk
toe als het kind meer mobiel wordt. Interne bloedingen kunnen overal in het
lichaam optreden en bloedingen in de gewrichten komen veel voor.
Hemofilie B wordt veroorzaakt door een scala van genetische afwijkingen
verspreid over het gen op de lange arm van het X-chromosoom, waarvan
enkelvoudige basenpaarveranderingen die resulteren in missense, frameshift of
non-missense mutaties het vaakst voorkomen. Bij een deficiëntie of afwezigheid
van FIX wordt de activatie van stollingsfactor X ernstig verminderd met als
gevolg vertraagde en onvoldoende trombinevorming voor een normale hemostase. De
gevormde hemostatische prop is bij deze patiënten fragiel en lost gemakkelijk
op bij normale fibrinolytische activiteit, met als gevolg een beperkte
hemostase, lange bloedingstijden en herbloedingen.
Ongeveer 1/3 van de patiënten met hemofilie B hebben een ernstige vorm van de
aandoening die wordt gekarakteriseerd door functionele FIX-concentraties die
lager zijn dan 1% van de normaalwaarden. Zowel milde als matig ernstige
hemofilie B wordt bij ongeveer 1/3 van de patiënten waargenomen.
Factor IX wordt gesynthetiseerd als een enkele polypeptideketen die uitgebreide
post-translationele modificaties ondergaat. De primaire locatie voor
FIX-synthese is de lever, waarbij de levercellen de geproduceerde FIX direct
uitscheiden in het plasma.
Het mogelijke voordeel van somatische gentherapie voor hemofilie B-patiënten is
een verschuiving van de ernst van de ziekte van ernstige naar matig ernstige of
milde hemofilie door een continue endogene productie van FIX na een enkele
toediening van de vector. De geïdentificeerde risico*s worden als gering en
hanteerbaar beschouwd en beïnvloeden de balans tussen risico*s en voordelen
niet negatief. De geoptimaliseerde AAV5-benadering van CSL Behring heeft de
potentie om de risico*s die op dit moment zijn geassocieerd met
AAV-gentherapiebehandelingen nog verder te verlagen. Tussentijdse resultaten
van het fase I/II-onderzoek (onderzoek CT-AMT-060-01) lieten zien dat een
enkele intraveneuze toediening van AMT-060 bij patiënten met matig ernstige tot
ernstige hemofilie B veilig was en goed werd verdragen. De patiënten vertoonden
een lichte, maar robuuste en aanhoudende toename in FIX-activiteit, hetgeen
resulteerde in een vermindering/eliminatie van het gebruik van
FIX-substitutietherapie en een verminderd risico op spontane bloedingen in de 4
jaar na toediening. Bovendien kon het niveau van genexpressie worden bereikt
zonder het induceren van onacceptabele verhogingen van alanine-aminotransferase
(ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT).
Het doel van dit fase I/IIb-uitbreidingsonderzoek is om de
langetermijnveiligheid en -efficiëntie vast te stellen van AMT-060 (6-10 jaar
na de initiële toediening) en het veiligheidsprofiel en de endogene
FIX-activiteit van AMT-060 verder te kunnen beschrijven

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512603-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair: de langetermijnveiligheid (6-10 jaar na toediening) vast te stellen
van een systemische toediening van AAV5-hFIX, een adeno-geassocieerde virale
(AAV) vector welke een codon geoptimaliseerde variant bevat van het humane
coagulatie hFIX gen bij volwassen proefpersonen met ernstige tot matig ernstige
hemofilie B.
Secundair: het vaststellen van de efficiëntie op lange termijn van een
systemische toediening van AAV5-hFIX, een adeno-geassocieerde virale vector
welke een codon geoptimaliseerde variant bevat van het humane coagulatie factor
IX (hFIX) gen bij volwassen proefpersonen met ernstige tot matig ernstige
hemofilie B

Dit betreft een open-label uitbreidingsonderzoek waarbij patiënten worden
geïncludeerd die met succes alle onderzoeken hebben afgerond in het onderzoek
CT-AMT-060-01 (1-5 jaar). Aan de patiënten zal tijdens het laatste geplande
bezoek van het CT-AMT-060-01-onderzoekgevraagd worden om deel te nemen aan dit
onderzoek en hiervoor geïnformeerde toestemming te geven (binnen ± 2 weken). Er
zal geen sprake zijn van een screening of een referentieperiode. De patiënten
zullen om de 6 maanden naar dezelfde locatie terugkeren voor onderzoek naar de
veiligheid en efficiëntie. Patiëntgerapporteerde uitkomsten (patient-reported
outcomes, PRO*s) zullen jaarlijks tijdens het bezoek worden verzameld.
De onderzoeksfase zal beginnen met bezoek 36 (het eerste klinische bezoek van
dit uitbreidingsonderzoek, ongeveer 5,5 jaar na het eerste doseringsbezoek in
onderzoek CT-AMT-060-01) en doorgaan tot bezoek 45 (10 jaar na de laatste
dosering in onderzoek CT-AMT-060-01).
Na het geven van geïnformeerde toestemming, beginnen de patiënten aan de 5 jaar
durende uitbreidingsfase voor het vaststellen van de veiligheid en efficiëntie
van AMT-060. Tijdens dit onderzoek bezoeken de patiënten elk half jaar (om de 6
maanden) dezelfde onderzoeklocatie als in onderzoek CT-AMT-060-01 voor het
bepalen van de veiligheids- en efficiëntieparameters. Patiëntgerapporteerde
uitkomsten zullen jaarlijks worden verzameld. Het optreden van bijwerkingen als
gevolg van eerdere toedieningen van AAV5- hFIX zal continu worden gemonitord.

In totaal zullen er 10 geplande bezoeken aan het onderzoekscentrum
plaatsvinden. Indien de onderzoeker dit nodig acht, kunnen ongeplande bezoeken
voorkomen. De procedures en testen die worden uitgevoerd tijdens de diverse
bezoeken omvatten: procedure voor geïnformeerde toestemming; overzicht van
bijkomende behandelingen en bijwerkingen; lichamelijk onderzoek; bloedmonsters
voor diverse analyses; echografie van het abdomen; invullen vragenlijst over de
kwaliteit van leven.

Indien in dit onderzoek positieve resultaten worden aangetoond, kan dit de
eerste stap zijn naar het beschikbaar maken van dit product voor alle patiënten
met hemofilie B. Er is echter geen garantie dat de patiënt enige baat zal
hebben bij dit onderzoek.