De effectiviteit van endolymfatisch ductusblokkade versus endolymfatische saccusdecompressie bij patiënten met oncontroleerbare ziekte van Ménière

- De ziekte van Ménière
De ziekte van Ménière*s (MD) is een invaliderende ziekte die bestaat uit
terugkerende aanvallen van draaiduizeligheid met daarbij gehoorverlies,
tinnitus en/of een vol gevoel in het oor. Tussen de aanvallen kunnen dagen,
weken of zelfs maanden verstrijken (Lopez, 2015, Pullens, 2013). Het
natuurlijke beloop van MD is uitgebreid bestudeerd. De aanvallen van
draaiduizeligheid worden met de tijd minder ernstig en verdwijnen bij 60% van
de patiënten binnen 2 jaar, en bij 80% binnen 8 jaar (Portmann 1980;
Silverstein 1989, Perez 2008, Van Esch, 2016). In de eindfase van de ziekte,
kunnen ook patiënten die geen duizeligheidsaanvallen meer hebben, nog last
hebben van gehoorverlies, tinnitus en chronische instabiliteit door resterende
hypofunctie van het labyrint. Ook wordt er veel comorbiditeit gezien bij
patiënten met MD. De belangrijkste comorbiditeiten die ook duizeligheid
veroorzaken zijn angststoornissen en BPPD (van Esch, 2016).

MD is een idiopathische ziekte die geassocieerd wordt met endoymfatische
hydrops in het binnenoor (Merchant, 2005). Het visualiseren van deze hydrops
werd mogelijk met de introductie van vertraagde post-contrast hoge resolutie
MRI (Nakashima 2007; Naganawana, 2014; Baráth, 2014). Daarnaast onderstrepen
recente publicaties de relevantie van de signaalintensiteit van het perilymfe
(Bernaerts 2019, Shi 2018, Steekelenburg 2020). Deze signaalintensiteit is een
surrogaatmarker voor de permeabiliteit van de bloed-perilymfe barrière, en is
daarmee mogelijk een afspiegeling van acute inflammatie of recente activiteit
gerelateerd aan de duizeligheidsaanval.

Er zijn maar weinig artikelen gepubliceerd over de epidemiologie van MD. Binnen
de literatuur is grote variatie over de prevalentie, variërend van 17 per
100.000 personen in Japan (Nakae 1984) tot 46 per 100.000 in Zweden. Alexander
(Alexander 2010) meldde 190 patiënten per 100,000 inwoners in de VS. In
Nederland zijn er 60 tot 100 patiënten per 100.000 inwoners ernstig
geïnvalideerd (gedefinieerd als lage kwaliteit van leven) door MD (Mateijsen,
2001). Er lijkt een lichte predominante voor vrouwen te zijn, met 1.3 maal meer
aangedane vrouwen dan mannen. De ziekte komt vaker voor bij volwassenen tussen
hun 40ste en 50ste levensjaar (Kotimaki 1999, Perez 2008, Van Esch 2016).

Op dit moment zijn er geen specifieke richtlijnen voor de behandeling van MD in
Nederland. De richtlijn *Duizeligheid bij ouderen* van de NVNKO (2015)
adviseert verwijzing van patiënten naar een gespecialiseerde KNO-arts. De
richtlijn *Duizeligheid* van de NHG (Bouma 2017) voor huisartsen adviseert
slechts te verwijzen naar een KNO-arts in het geval van snel progressief
gehoorverlies of bijkomende symptomen als instabiliteit, hoofdpijn of
persisterende tinnitus.
De behandeling van MD zowel in de eerste lijn als in de tweede lijn is gefocust
op het minderen van de frequentie en intensiteit van de aanvallen.
Behandelingen zijn echter ofwel ineffectief (betahistine; Adrion 2016), hebben
slechts een tijdelijk effect (intratympanale corticosteroïdinjecties, McRackan
2014, Patel 2016) of vernietigen de labyrintfunctie (intratympanale
gentamycine, labyrintectomie, neurectomie, Pullens 2013, Harner 2001,
Sennaroglu 2001). Chirurgische destructie van het labyrint vermindert de
aanvallen maar veroorzaakt balansverlies. Ook treedt vaak permanent
gehoorverlies op na deze ingreep.

- Endolymfatische saccusdecompressie
Een andere chirurgische techniek, die met name in de VS toegepast wordt, is de
zogenaamde endolymfatische saccusdecompressie (ESD). Deze techniek bestaat uit
een mastoïdectomie en, na identificatie van de saccus endolymfaticus (ES),
ruime decompressie van deze structuur (Sennaroglu 2001). ESD heeft minder
chirurgische complicaties in vergelijking met de bovengenoemde ablatieve
chirurgie. Daarbij worden gehoor en evenwicht niet aangetast. De succesratio
varieert van 30 tot 72% (Sennaroglu 2001; Huang 1991; Silverstein 1989; Convert
2006; Brinson 2007), wat ongeveer gelijk is aan het natuurlijke beloop van MD.

Interessant is op te merken dat in twee studies waarin chirurgische interventie
werd vergeleken met een sham-ingreep (Bretlau; 1989, Thomsen; 1998), in beide
groepen ongeveer 70% van de patiënten minder klachten had. Dit pleit voor een
gunstig effect van chirurgische interventie, of van welke inventie dan ook, zij
het chirurgisch of niet-chirurgisch.

Een aantal studies weerlegt echter de rationale achter deze behandelingen aan
de saccus/ductus endolymphaticus. Chung (2011) heeft histopathologisch
onderzoek uitgevoerd op 15 patiënten die ESD hadden ondergaan. Als de SE
inderdaad een endolymfe-resorberende rol heeft maar daarin tekortschiet, zou
ESD uitzetting van deze structuur en daardoor een afname van hydrops
bewerkstelligen. In de patiënten die Chung onderzocht, werd echter hydrops
gezien in zowel de cochlea, de sacculus, de utriculus en de ampullae. Chung
concludeerde dat ESD dus niet voor vermindering van de hydrops zorgt.
Als de SE verantwoordelijk was voor afvoer van het endolymfe, zou tevens
verwacht worden dat verwijdering van de saccus leidt tot een toename van
hydrops. Linthicium (2011) demonstreert echter in een case report dat
verwijdering van de SE niet leidt tot hydropstoename.
Concluderend is er dus maar matig bewijs dat de SE enkel een absorberende rol
speelt.

- Endolymfatische ductusblokkade
Recent is een nieuwe operatietechniek bedacht en uitgevoerd door de
onderzoeksgroep van Saliba (Saliba 2015). Een nieuw pathofysiologisch model
voor MD ligt hieraan ten grondslag. Tot op heden werd geloofd dat de ziekte
wordt veroorzaakt door een overschot aan endolymfe, afkomstig uit het
binnenoor. Dat zou veroorzaakt zijn door een dysbalans in endolymfe-productie
en de resorptie ervan in de SE (Merchant, 2005, Semaan, 2010, Salt, 2010). De
onderzoeksgroep van Saliba beweert echter dat het endolymfe-overschot juist
afkomstig is uit de SE.

Deze hypothese wordt ondersteund door twee studies die suggereren dat de SE ook
secretoire functies heeft, in plaats van alleen een functie in absorptie van
endolymfe. Takumida (1987) rapporteert in zijn studie over de celstructuur van
de SE in cavia*s dat er ook *dark cells* aanwezig zijn. Dit zijn cellen met een
secretoire rol. Daarnaast heeft een studie van Friis (2013) op ratten
aangetoond dat hyperactiviteit van deze secretoire cellen in de SE, leidt tot
een toename van endolymfe-secretie.

Gebaseerd op deze bevinding stelt Saliba dus in zijn hypothese dat er bij MD
een dysbalans is in endolymfe-hemeostase, veroorzaakt op het niveau van de SE.
Hij beargumenteert dat de verminderde absorptie van endolymfe niet op kan tegen
de toegenomen secretie van endolymfe in de SE, wat leidt tot toegenomen druk in
het binnenoor. Door de ductus endolymfaticus (DE) te blokkeren, streeft Saliba
ernaar het volume van endolymfe in het binnenoor te verminderen, en daarmee
klachten van MD te verlichten.

Deze operatie, die endolymfaticus ductusblokkade (EDB) genoemd wordt, omvat het
vrijprepareren van de DE en SE en volgens het plaatsen van een clip op de DE.
Hierdoor wordt de SE gescheiden van het vestibulum en de rest van het
binnenoor. Hierdoor neemt het aantal duizeligheidsaanvallen af. Voordelen van
deze techniek zijn dat het een permanente oplossing is, en dat het de functie
van het labyrint en gehoor intact laat.

Saliba heeft een gerandomiseerde studie uitgevoerd om het effect van EDB te
onderzoeken. Het onderzoek vergeleek EDB met ESD in een prospectieve
niet-geblindeerde setting. Er was geen vergelijking met een placebo-groep. De
resultaten zijn gepubliceerd in 2015. 34 van de 35 patiënten uit de EDB-groep
waren 2 jaar na de operatie aanvalsvrij.
Daarnaast heeft de groep van Saliba in 2016 onderzoek uitgevoerd naar de
kwaliteit van leven na EDB (Gabra 2016). 43 van de 54 (79%) patiënten die EDB
hadden ondergaan, meldden een betere kwa

Het doel van dit onderzoek is vaststellen of EDB-chirurgie resulteert in een
significante reductie van het aantal patiënten met duizeligheidsaanvallen op 12
maanden na de operatie, vergeleken met patiënten die endolymfatische
saccusdecompressie ondergaan.

Het betreft een prospectieve multicenter, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde,
parallel-groep opzet.
De studie duurt 4 jaar: 6 maanden opstart, 24 maanden includeren, 1 jaar follow
up, 6 maanden voor de analyse van de resultaten.
De volgende ziekenhuizen zullen deelnemen aan het onderzoek: Haaglanden Medisch
Centrum (Den Haag), HagaZiekenhuis (Den Haag), LUMC (Leiden), Apeldoorns
Duizeligheidscentrum Gelre Ziekenhuizen, Beatrix Ziekenhuis (Gorinchem),
Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, Gelderse Vallei Wageningen, Isala (Zwolle),
Maastricht UMC, Medisch Centrum Leeuwarden, Radboud UMC (Nijmegen), UMC
Utrecht, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

- Chirurgische procedure in de EDB-groep Eerst wordt er een mastoïdectomie uitgevoerd: het mastoïdtegmen, de sinus sigmoideus en den angulus sinoduralis worden geïdentificeerd. De posterieure benige externe gehoorgangwand wordt dunner gemaakt. Het posterieur semicirculaire kanaal en de dura mater van de fossa posterior worden geïdentificeerd. Met behulp van de prominentie van het horizontale semicirculaire kanaal wordt Donaldson's line geïdentificeerd om de positie van de endolymfatiche saccus te bepalen. Het bot over de saccus en de dura worden dunner gemaakt met diamondboren. De saccus wordt volledig geskeleteerd. De infralabyrintine dura wordt blootgelegd omdat de grootste deel van de saccus meestal binnen dit gebied liggen. Het bot van het operculum aquaductus vestibularis wordt gedissecteerd. De dura van de fossa posterior van het retrolabyrintaire bot mediaal van de saccus rond de ductus endolymfaticus wordt blootgelegd om ook het superieure en inferieur deel van de ductus te kunnen identificeren. Zo wordt ook ruimte gecreeërd om te clips te plaatsen. Aangezien de dura hier veelal dun is, is het van belang goed op deze structuur te letten. Tot slot wordt de gedissecteerde ductus endolymfaticus geblokkeerd met een titanium clip, waarvan de maat en het aantal perioperatief wordt vastgesteld. Deze worden bevestigd met een clip applier en forceps. In het geval van het scheuren van de dura leidend tot liquorlekkage, wordt dit behandeld met tisseel, fascie en novacol. Botpasta wordt gedurende de operatie verzameld en gebruikt om de cortex te herstellen. De cortex wordt niet hersteld; de huid wordt op reguliere wijze gesloten. - Chirurgische procedure in de parallel groep Dezelfde chirurgische procedure wordt uitgevoerd in de parallel groep. Dit houdt een decompressie van het gebied in. Na identificatie van de ductus wordt een CT-scan gemaakt om te beoordelen of de juiste structuur geduid is als ductus. Hierna wordt decomrpessie uitgevoerd. Ook hier wordt de cortex niet hersteld; de huid wordt op reguliere wijze gesloten.

Net als elke operatie, brengt deze ingreep risico met zich mee. Ten eerste het
algemene risico van algehele anesthesie (mortaliteit 34 per 1 miljoen
(Bainbridge, 2012). Specifieke risico's voor deze operaties zijn:
- schade aan de nervus facialis
- gehoorschade
- toename tinnitus
- schade aan het posterieure semicirculaire kanaal
- schade aan de sinus sigmoideus
- liquorlekkage
- meningitis
- BPPD

Deze risico's zijn verbonden aan een ingreep in de regio van het oor en
derhalve niet te voorkómen. Door verbetering van het operatieprotocol zoals
opgesteld door Saliba, die de operatie bedacht heeft, verwachten wij
aanzienlijk minder liquorlekkages en BPPD. De andere complicaties werden niet
gezien maar zijn, zoals genoemd, verbonden aan een dergelijke operatie. Wij
verwachten (zeer) goed effect van beide operaties die uitgevoerd worden.
Derhalve vinden wij de risico's waar deelnemers aan blootgesteld worden, wel
gerechtvaardigd.

De extra onderzoeken zijn geconcentreerd in 4 poliklinische bezoeken in een
tijdspanne van 1 jaar. Dit vinden geen overmatige belasting. Het invullen van
de dagelijkse vragenlijst vergt wel motivatie. Echter, verschillende patiënten
hebben aangegeven dat deze lijst goed te doen is, en ook de patiëntenvereniging
heeft zijn steun betuigd.