Een fase 1, open-label onderzoek met dosisverhoging en dosisuitbreiding om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit en antitumoractiviteit van MEDI5752 bij proefpersonen met geavanceerde solide tumoren te evalueren

Kanker en immuunsysteem
Kanker blijft een belangrijke wereldwijde gezondheidslast en is wereldwijd de
op een na belangrijkste doodsoorzaak (1 op de 6 sterfgevallen) met in totaal
8,8 miljoen sterfgevallen in 2015 (World Health Organization, 2015). In het
afgelopen decennium is in sommige landen een daling van de sterfte aan kanker
waargenomen.

Helaas blijft er, ondanks deze vooruitgang, een onvervulde medische behoefte
aan effectievere en minder toxische behandelingen, vooral voor patiënten met
gevorderde refractaire ziekte. Recente vooruitgang in immunotherapie biedt
veelbelovende mogelijkheden voor het verbeteren van klinische resultaten bij
patiënten met gevorderde solide tumoren.

Immunotherapie
Het belang van het immuunsysteem bij de ontwikkeling en progressie van kanker
wordt goed onderkend (Dunn et al, 2006). Het falen van de bewaking van
preneoplastische laesies en micrometastasen is een belangrijke stap in de
ontwikkeling van kanker. Er wordt steeds meer begrepen dat kankers worden
herkend door het immuunsysteem en onder bepaalde omstandigheden kan het
immuunsysteem tumoren beheersen of zelfs elimineren (Dunn et al, 2004 Peggs et
al, 2009).

PD-1/CTLA-4 Gecombineerde checkpoint-blokkade
[Geprogrammeerde celdood-1 (PD-1)-Cytotoxische T-lymfocyten-geassocieerde
antigeen-4]

Preklinische en klinische onderzoeken met kankerimmunotherapie tonen aan dat
antilichamen die immuuncontrolepunten zoals PD-1 en CTLA-4 blokkeren,
immuunresponsen op kankercellen in een breed scala van tumortypen kunnen
versterken (Hodi et al, 2010 Oh et al, 2017). PD-1 en CTLA-4 moduleren
effector-T-celactivering, proliferatie en functie via verschillende,
complementaire mechanismen (Okazaki et al, 2013). De expressie van PD-1 en
CTLA-4 op tumor-infiltrerende T-celpopulaties draagt bij aan onderdrukking en
immunologische ontsnapping. In
preklinische modellen, bereikte gecombineerde blokkade van PD-1 en CTLA-4 meer
uitgesproken antitumoractiviteit versus blokkade van beide paden alleen. Daarom
wordt voorspeld dat een gecombineerde blokkade van CTLA-4 en PD-1 een grotere
antitumoractiviteit veroorzaakt dan beide middelen alleen en dit heeft geleid
tot het onderzoeken van de combinatie van anti-PD-1 en anti-CTLA-4-antilichamen
bij verschillende maligniteiten bij patiënten.

De klinische activiteit van de anti-PD-1-middelen nivolumab en pembrolizumab
als enkelvoudige middelen werd aangetoond met een beheersbaar
veiligheidsprofiel in verschillende typen tumoren, meest merkbaar bij
melanomen. Both anti-PD-1 agents were first approved by the US FDA and Japan
PMDA (Nivolumab only) (PMDA website) for this indication in 2014 (Keytruda
Prescribing Information, 2017; Larkin et al, 2015; Opdivo Prescribing
Information, 2019; Weber et al, 2015),(Dummer et al 2015, Larkin et al 2015,
Weber et al 2015). De beide anti-PD-1-middelen werd voor het eerst goedgekeurd
door de Amerikaanse FDA en de Japanse Pharmaceuticals and Medical Devices
Agency (enkel nivolumab) voor deze indicatie in 2014, en in 2015 door andere
regelgevende agentschappen, waaronder het Europees Geneesmiddelenagentstap
(EMA) en de Australische Therapeutic Goods Association (Ribas et al 2015, Weber
et al 2015). Nivolumab en pembrolizumab werden geassocieerd met een objectieve
respons (OR) bij 30% tot 40% van de patiënten met metastatisch melanoom,
waarbij de meeste responsen duurzaam waren (Robert et al 2015a, Robert et al
2015b). Nivolumab, pembrolizumab en de anti-PD-L1-antilichamen atezolizumab en
durvalumab kregen goedkeuring door de Amerikaanse FDA en/of het EMA voor de
behandeling van verschillende maligniteiten, waaronder
melanoom,niet-kleincellige longkanker (NSCLC), plaveiselcelcarcinoom van het
hoofd en de nek (SCCHN), urotheliale blaaskanker (UBC), renaalcelcarcinoom
(RCC), klassiek Hodgkin-lymfoom en - metastatische colorectale kanker (CRC) met
mismatch repair deficiëntie en microsatellietinstabiliteit (MSI) (zie de
huidige voorschrijfinformatie voor deze middelen).
De anti-CTLA 4-antilichamen ipilimumab en tremelimumab blokkeren de interactie
van CTLA 4 met de B7-ligande, waardoor ze activering, profiliferatie en
anti-tumorwerking van T-cellen versterken. (Ribas 2008, Weber 2008). Voor
ipilimumab werd een voordeel van algemene overleving (OS) aangetoond in twee
fase 3-studies (Hodi et al 2010, Robert et al 2011) en werd goedkeuring
verkregen van de Amerikaanse FDA en het EMA voor de behandeling van
niet-resecteerbaar of metastatisch melanoom en als adjuvante behandeling van
patiënten met cutaan melanoom met pathologische betrokkenheid van regionale
lymfeknoppen van meer dan 1 mm, maar die een volledige resectie hebben
ondergaan (Eggermont et al 2015). Tremelimumab wordt ontwikkeld in combinatie
met het anti-PD L1-antilichaam durvalumab bij NSCLC en SCCHN (Antonia et al
2016), AstraZeneca.com).

Een verbetering van PFS van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij
metastatisch melanoom in vergelijking met elk van de middelen alleen (Larkin et
al 2015) leidde tot de eerste goedkeuring door de Amerikaanse FDA van deze
combinatie in 2015. Deze combinatie is nu ook goedgekeurd door de FDA voor
eerstelijnsbehandeling van RCC met middelmatig en laag risico (Motzer et al
2018, Motzer et al 2019b), NSCLC (Hellmann et al 2019, Paz-Ares et al 2021) en
maligne pleuraal mesothelioom (Baas et al 2021); er zijn versnelde
goedkeuringsprocedures lopende voor refractair hepatocellulair carcinoom (Yau
et al 2020) en colorectaal carcinoom met mismatch repair deficiëntie en
microsatellietinstabiliteit (Lenz et al 2019). Echter, de toxiciteit van deze
combinatie sluit het wijdverspreide gebruik uit, vooral in een maatschappelijk
kader.

MEDI5752 als monotherapie is ontwikkeld om de toxiciteit die gepaard gaat met
de PD-L1- en CTLA-4-remmercombinaties te verminderen en daarom, wanneer een
geschikt dosisniveau is vastgesteld, is testen in tumoren gestuurd door CTLA-4
en/of PD-1-biologie gerechtvaardigd. Gezien de eerdere erkenning van anti-PD-1
en anti-CTLA-4 antitumoractiviteit bij niercelkanker (RCC) en niet kleincellige
longkanker (NSCLC), zijn deze tumortypen geselecteerd voor verdere evaluatie in
de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek.

MEDI5752 achtergrond
MedImmune ontwikkelt MEDI5752 als een mogelijke behandeling tegen kanker voor
patiënten met solide tumoren. MEDI5752 is een monovalent bispecifiek
gehumaniseerd immunoglobuline (Ig) G1 (IgG1) mAb met een geconstrueerd fragment
kristalliseerbaar (Fc) domein om de Fc-effectorfunctie te verminderen, en dat
specifiek 2 klinisch gevalideerde negatieve T-celregulatoren bindt: PD-1 en
CTLA-4.
PD-1 en CTLA-4 maken deel uit van een complex systeem van receptoren die
mede-remmende of mede-stimulerende signalen aan T-cellen leveren om hun
activiteit te moduleren. In tegenstelling tot combinatietherapie met anti-PD-1
en anti-CTLA-4 mAbs, wordt verwacht dat MEDI5752 verbeterde werkzaamheid zal
bieden via 2 verschillende mechanismen. Ten eerste, MEDI5752
onderscheidt zich van de gelijktijdige toediening van anti-PD-1 en anti-CTLA-4
middelen door een preferentiële targeting op tumorcellen te vertonen versus de
periferie. In dit opzicht is MEDI5752 ontwikkeld om bij voorkeur te binden aan
CTLA-4/PD-1 duaal-positieve T-cellen waarvan bekend is dat ze vaker voorkomen
in de micro-omgeving van de tumor. Omgekeerd is MEDI5752 ontworpen om een
verminderde affiniteit te vertonen voor PD-1-/CTLA-4 + T-cellen, waarvan bekend
is dat ze vaker voorkomen in de periferie en waarvan wordt gedacht dat ze
verantwoordelijk zijn voor anti-CTLA-4-geassocieerde toxiciteit. Ten tweede
induceert MEDI5752 een diepgaande en duurzame downregulatie van celoppervlak
PD-1 na CTLA-4 in vitro betrokkenheid op duaal-positieve tumor-infiltrerende
lymfocyten (TIL's). Vanwege deze 2 nieuwe werkingsmechanismen wordt
verondersteld dat MEDI5752 het potentieel heeft om een verbeterde werkzaamheid
en veiligheidsprofiel te ton

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509605-77-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen (fase met verhoging van de dosis):
• Beschrijf om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren de
dosisbeperkende toxiciteit (DLT's), om de maximaal getolereerde dosis (MTD),
optimale biologische dosis (OBD) of hoogste door het protocol gedefinieerde
dosis (HPDD) van MEDI5752 te bepalen, wanneer toegediend als een enkelvoudig
middel of gecombineerd met chemotherapie.
Primaire doelstellingen (deel 1 en 2 van fase met uitbreiding van de dosis):
• Om de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 (ten opzichte van
pembrolizumab, indien van toepassing) te beschrijven met behulp van objectieve
respons (OR) op basis van responsevaluatiecriteria in vaste tumoren (RECIST)
versie (v) 1.1 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer
toegediend als een enkel middel of gecombineerd met chemotherapie.
Primaire doelstellingen (deel 3 van fase met uitbreiding van de dosis):
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI5752 bij
proefpersonen met gevorderde solide tumoren, gecombineerd met chemotherapie.
Secundaire doelstellingen (fase met verhoging van de dosis):
• Het beschrijven van de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 (ten
opzichte van pembrolizumab, indien van toepassing) met OR, duur van respons
(DoR), ziekte controle (DC) en progressievrije overleving (PFS) op basis van
RECIST v1.1, en totale overleving (OS) bij proefpersonen met gevorderde solide
tumoren, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel.
Secundaire doelstellingen (deel 1 en 2 van fase met uitbreiding van de dosis):
• Het beschrijven van de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 (ten
opzichte van pembrolizumab, indien van toepassing) met DoR, DC, en PFS op basis
van RECIST v1.1 en totale overleving bij proefpersonen met gevorderde solide
tumoren, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel of gecombineerd met
chemotherapie.
• Wanneer de farmacokinetiek (PK) van MEDI5752 wordt beschreven bij
proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer toegediend als
monotherapie of in combinatie met chemotherapie.
Secundaire doelstellingen (deel 3 van fase met uitbreiding van de dosis):
• Het beschrijven van de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 met OR,
DoR, DC en PFS op basis van RECIST v1.1, en OS bij proefpersonen met gevorderde
solide tumoren, wanneer toegediend in combinatie met chemotherapie.
Secundaire doelstellingen (fase met verhoging van de dosis en deel 1, 2 en 3
van fase met uitbreiding van de dosis):
• Om de immunogeniciteit van MEDI5752 bij proefpersonen met gevorderde solide
tumoren te bepalen wanneer toegediend als monotherapie of in combinatie met
chemotherapie.
• Om geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) uitgangswaarde-expressie te
bepalen bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. Raadpleeg voor de
verkennende doelstellingen het protocol

Dit is een fase 1, first-time-in-human, multicentrisch, open-label, onderzoek
met verhoging en uitbreiding van de dosis voor het evalueren van de veiligheid
en verdraagbaarheid, en werkzaamheid, farmacokinetiek en immunogeniciteit van
MEDI5752 bij volwassen proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer het
wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met chemotherapie. De
verhoging van de dosis maakt aanvankelijk gebruik van een versneld
titratieontwerp (ATD) voor maximaal 2 dosisniveaus gevolgd door een
gemodificeerd toxiciteitswaarschijnlijkheidsinterval (mTPI)-algoritme voor de
volgende dosisniveaus. Met de mogelijke uitzondering van de eerste 2 cohorten,
die specifieke regels volgen die verband houden met ATD, zal het mTPI-algoritme
worden gebruikt tijdens verhoging van de dosis om beslissingen over verhoging
van de dosis en de escalatie te begeleiden. De verhoging van de dosis wordt
gevolgd door een dosis uitbreidingsfase. De dosisuitbreidingsfase bestaat uit 3
delen, zoals hieronder beschreven.

Uitbreidingsdeel 1:
Tijdens uitbreidingsdeel 1 worden 2 cohorten van immunotherapie-naïeve
proefpersonen met geavanceerd heldercellig niercelkanker (RCC; RCC-cohort 1
[RCC-C1]) en proefpersonen met niet eerder behandeld, fase IIIB of IV niet
plaveiselcel niet kleincellige longkanker (NSCLC-cohort 1 [NSCLC-C1]).
geëvalueerd zoals hieronder is aangegeven.
• RCC-C1: Maximaal 50 proefpersonen krijgen MEDI5752 als monotherapie.
• NSCLC-C1: Maximaal 104 proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding
van 1:1 (gerandomiseerd NSCLC cohort 1 [NSCLC C1R]) naar het ontvangen van
MEDI5752 in combinatie met chemotherapie (NSCLC C1R groep A; n = 52) of
pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (NSCLC C1R groep B; n = 52). Vóór
de randomisatie voor de uitbreidingsfase voor de NSCLC-cohorten zullen de
veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI5752 in combinatie met chemotherapie
worden beoordeeld bij ten minste 7 proefpersonen, tijdens een inloopperiode ten
behoeve van de veiligheid (veiligheidsinloop-NSCLC cohort 1 [NSCLC C1S]). De
aanvangsdosis van dit cohort zal worden bepaald op basis van de gegevens
betreffende de veiligheid, PK, farmacodynamiek en antitumoractiviteit die zijn
verkregen tijdens de fase met verhoging van de dosis voor MEDI5752 als
monotherapie.

In uitbreidingsdeel 1 is RCC-C1 gesloten nadat er 27 proefpersonen in het
cohort waren opgenomen; dit cohort zal niet meer worden geopend (de
tussentijdse analyse met uitgevoerd met 22 proefpersonen). NSCLC-C1R is
gesloten na randomisatie van 41 proefpersonen die voor de tussentijdse analyse
waren gerandomiseerd; dit cohort zal niet meer worden geopend. De tussentijdse
analyse voor deze cohorten is beschreven onder 'Statistical Methods' hieronder.

Uitbreidingsdelen 2 en 3:
In uitbreidingsdeel 2 and 3 will evaluate subjects as detailed below.
Inschrijving in een cohort of behandelgroep van een cohort kan naar inzicht van
de Sponsor op ieder moment worden stopgezet.

Uitbreidingsdeel 2:
RCC cohort 2 (RCC C2): Maximaal ongeveer 60 proefpersonen met niet eerder
behandeld gevorderd heldercellig RCC kunnen worden gerandomiseerd in een
verhouding van 1:13 naar het ontvangen van MEDI5752 750 mg (RCC C2 groep A; n =
30) of MEDI5752 500 mg (RCC C2 groep B; n = 30). NSCLC cohort 3 (NSCLC C2):
Maximaal ongeveer 150 proefpersonen met niet eerder behandeld niet-plaveiselcel
NSCLC stadium IIIB tot IV kunnen MEDI5752 750 mg krijgen of MEDI5752 500 mg
krijgen, gecombineerd met chemotherapie.

*Uitbreiding deel 3
• NSCLC-cohort 3 (NSCLC-C3): Maximaal ongeveer 20 proefpersonen met niet eerder
behandelde niet-plaveiselcel NSCLC stadium IIIB tot IV kunnen 750 mg MEDI5752
ontvangen, gecombineerd met chemotherapie.

Alle proefpersonen in het onderzoek zullen de behandeling blijven volgen totdat
er sprake is van een bevestigde progressieve ziekte (progressive disease, PD),
het starten van alternatieve kankertherapie, onaanvaardbare toxiciteit,
intrekking van de toestemming of andere redenen om de behandeling te staken.
Alle proefpersonen in het onderzoek zullen worden gevolgd op overleving tot het
einde van het onderzoek, gedefinieerd als 2 jaar nadat de laatste proefpersoon
in het onderzoek is opgenomen of wanneer de sponsor het onderzoek stopt,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Steekproefgrootte: Tot ongeveer 111 proefpersonen kunnen worden ingeschreven in
de fase met uitbreiding van de dosis en ongeveer 161 proefpersonen kunnen
worden ingeschreven in de fase met uitbreiding van de dosis. Bijkomende
proefpersonen kunnen worden ingeschreven
als aanvullende dosissen, uitbreidingscohorten, of behandelingsschema's worden
onderzocht.

Fase met verhoging van de dosis: Na een screeningsperiode van maximaal 28 dagen worden de proefpersonen gedoseerd met MEDI5752 via intraveneuze (IV) infusie in een dosisschema om de 3 weken (Q3W). De dosislimiterende toxiciteit (DLT's) zal worden geëvalueerd tijdens de fase met verhoging van de dosis. De DLT-evaluatieperiode tijdens de verhoging van de dosis is 21 dagen vanaf de eerste dosis MEDI5752. De verhoging van de dosis zal aanvankelijk beginnen met een versneld titratieontwerp (ATD) bij dosisniveaus van 2,25 en 7,5 mg (respectievelijk cohorten 1 en 2). Minimaal 1 en maximaal 3 proefpersonen worden bij elk dosisniveau ingeschreven in ATD. Als op enig moment tijdens versnelde titratie aan vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria wordt voldaan, zal de verhoging van de dosis overschakelen naar het mTPI-algoritme. De verhoging van de dosis zal worden uitgevoerd met behulp van het mTPI-algoritme bij proefpersonen die een van de 7 geplande opeenvolgende dosisniveaus van MEDI5752 ontvangen (dosisniveaus, 22,5, 75, 225, 750, 1500, 2000 en 2500 mg: respectievelijk cohorten 3 tot 9). Minimaal 3 en maximaal 12 proefpersonen worden op elk dosisniveau ingeschreven met behulp van het mTPI-algoritme. Met de mogelijke uitzondering van de eerste 2 cohorten, die specifieke regels volgen die verband houden met ATD, het mTPI-algoritme zal tijdens de fase met verhoging van de dosis worden gebruikt als leidraad voor dosisverhoging en de-escalatiebeslissingen. De-escalatie kan worden geactiveerd op elk dosisniveau van MEDI5752, inclusief bij het eerste dosisniveau (2,25 mg in cohort 1). Minimaal 1 dosisniveau onder de startdosis kan worden geëvalueerd naar oordeel van de Sponsor. Bovendien kunnen tussenliggende dosisniveaus worden onderzocht indien dit gerechtvaardigd is door opkomende veiligheids-, PK- en farmacodynamische gegevens en voorlopige antitumoractiviteit van dit onderzoek en van andere onderzoeken met MEDI5752. Gebaseerd op opkomende veiligheids-, PK- en farmacodynamische gegevens en naar goeddunken van de Sponsor, een eerder goedgekeurd dosisniveau tijdens de verhoging van de dosis kan worden uitgebreid tot in totaal 12 proefpersonen met verplichte tumorbiopsies vóór en tijdens de behandeling van deze extra ingeschreven proefpersonen, aangeduid als de farmacodynamische cohorten. Proefpersonen met specifieke tumortypes kunnen worden ingeschreven in deze farmacodynamische cohorten op basis van de nieuw verkregen gegevens. Zodra de optimale biologische dosis (OBD), de maximaal getolereerde dosis (MTD) of hoogste door het protocol gedefinieerde dosis (HPDD) is vastgesteld, kan een specifieke cohort van maximaal 25 proefpersonen met specifieke soorten tumor worden opgenomen op basis van nieuw verkregen gegevens, aangeduid als het MTD/OBD-cohort. Dosisuitbreidingsfase: Alle proefpersonen zullen worden ingeschreven en behandeld, ongeacht hun IHC status voor PD L1 (positief, negatief of niet beschikbaar). MEDI5752 zal worden toegediend via IV infusie gedurende 60 minuten (± 10 minuten). Hieronder worden de behandelschema's voor uitbreidingsdeel 1, 2 en 3 uiteengezet. Uitbreidingsdeel 1: • Proefpersonen in RCC C1 ontvangen MEDI5752 1500 mg Q3W. • Proefpersonen in NSCLC C1S ontvangen MEDI5752 2000 mg Q3W in combinatie met carboplatine oppervlak onder de concentratie-tijd-curve (area under the concentration-time curve, AUC) 5 mg/ml>min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd. • Proefpersonen in NSCLC C1R worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van de volgende behandelingen: NSCLC C1R groep A: MEDI5752 1500 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5 mg/ml>min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd > groep B: Pembrolizumab 200 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5mg/mlmin en mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door pembrolizumab gedurende 21 maanden (in totaal 24 maanden) en Q3W en antitumoractiviteitsgegevens verkregen tijdens de verhogingsfase van MEDI5752 als monotherapie. In het NSCLC dosis-uitbreidingscohort worden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van levermetastasen (Jwel/niet aanwezig). Uitbreidingsdeel 2 Proefpersonen in RCC C2 worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van één van de volgende behandelingen: RCC C2 groep A: MEDI5752 750 mg Q3W (n = 30) of RCC C2 groep B: MEDI5752 500 mg Q3W (n = 30) C2 ontvangen MEDI5752 750 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5 mg/ml>min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd (n = 50). Indien spoedeisende gegevens suggereren dat de dosis MEDI5752 van 750 mg ondraaglijk is, zullen bijkomende proefpersonen in NSCLC-C2 een dosis MEDI5752 van 500 mg krijgen in combinatie met chemotherapie. proefpersonen worden ingeschreven. Raadpleeg het protocol voor informatie over uitbreidingsdeel 2 en 3:

Het onderzoeksontwerp richt zich op het minimaliseren van mogelijke risico's
voor proefpersonen die deelnemen aan dit onderzoek op basis van het protocol
inclusie- en exclusiecriteria (protocolsectie 4.1.2 en sectie 4.1.3),
veiligheidscontrole (inclusief beoordeling van alle veiligheids-,
farmacokinetische, en farmacodynamische gegevens door de
dosisverhogingscommissie (DEC), richtlijnen voor toxiciteitsbeheer (TMG*s;
protocolsectie 3.1.7), aanvangsdosisselectie (protocolsectie 3.2.1),
dosisverhogingsregeling (protocolsectie 3.1.2) en stopzettingscriteria
(protocolsectie 4.1.8). Specifieke intensieve controle van uw veiligheid is
ingesteld (protocolsectie 4.2.2) voor die risico's die het meest waarschijnlijk
worden geacht op basis van MEDI5752-toxicologische onderzoeken (imAE's, ICD,
CRS, infusiereacties en pneumonitis).

Er blijft een belangrijke onvervulde behoefte aan aanvullende
behandelingsopties voor patiënten met terugkerende of gemetastaseerde solide
tumoren.

Op basis van de beschikbare niet-klinische gegevens, de klinische
veiligheidsgegevens van controlepuntremmers durvalumab en tremelimumab en de
sterkte van de wetenschappelijke hypothese die wordt geëvalueerd, wordt
MEDI5752 voorgesteld voor evaluatie bij patiëntenpopulaties met een beperkte
levensverwachting als gevolg van gemetastaseerde kwaadaardige ziekte en een
beperkt overlevingsvoordeel door momenteel beschikbare behandelingsopties.