Micro- en macrovasculaire parameters ter voorspelling van laat optredende cerebrale ischemie na een subarachnoïdale bloeding

Een aneurysmale subarachnoïdale bloeding (aSAB) is een ernstige vorm van
beroerte die in westerse landen ongeveer 7,2-10,5 per 100.000 personen per jaar
treft, met een mortaliteit variërend tussen de 10 en 50%. Na een
subarachnoidale bloeding zijn patiënten vatbaar voor ernstige complicaties
zoals hydrocefalus, cardiopulmonale disfunctie, rebleeds en laat optredende
cerebrale ischemie (LCI). LCI is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit,
mortaliteit, langdurige ziekenhuisopname en neuropsychologische stoornissen bij
aSAB-patiënten en treft 30% van alle aSAB-patiënten. LCI wordt gedefinieerd als
het optreden van nieuwe focale neurologische uitval (zoals hemiparese, apraxie,
afasie of neglect) en /of een daling van de EMV-score van twee of meer punten
die minstens een uur aanhoudt en wordt vastgesteld na uitsluiting van andere
oorzaken, zoals elektrolytenstoornissen, infectie of hydrocefalus.
Onmiddellijke schade aan de hersenen na ictus, ook wel gedefinieerd als vroeg
hersenletsel, zou een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van LCI. Hoewel
de oorzaken van LCI niet volledig bekend zijn, wordt steeds duidelijker dat
onderliggende mechanismen die bijdragen aan LCI multifactorieel zijn. Het is
duidelijk geworden dat vaatspasmen eg. vernauwing van de hersenslagaders niet
de uitsluitende oorzaken zijn van LCI. Recente onderzoeken naar LCI na een aSAB
suggereren ook een multifactoriële etiologie van LCI waarbij veel
microvasculaire afwijkingen betrokken zijn, waaronder microtrombose,
neuro-inflammatie en neurovasculaire ontkoppeling. De glycocalyx, een
gelachtige koolhydraatrijke laag aan de binnenzijde van het endotheel, zou
betrokken kunnen zijn bij de pathofysiologie van LCI. De glycocalyx heeft een
rol in regulatie van inflammatie, trombogenese en bij vasomotorische reacties
door afgifte van stikstofmonoxide. Dit maakt dat de glycocalyx een mogelijke
rol speelt in het ontwikkelen van LCI (mogelijk ook onder invloed van
beschadiging door inflammatoire cytokinen).

Primaire uitkomstmaat (FASE 1: haalbaarheidsstudie):
- Bepalen of metingen van glycocalyx en andere microvasculaire parameters met
behulp van SDF-beeldvorming (op het bindvlies en sublinguaal) haalbaar zijn bij
aSAB-patiënten gedurende een periode van 2 weken na ictus.
- Bepalen of er specifieke patronen zijn in de Doppler-signaalgolfvorm in
hersenslagaders van aSAB-patiënten gedurende een periode van 2 weken na ictus.

Secundaire uitkomstmaten (FASE 2: correlatiestudie):
- Aantonen van microvasculaire parameters, waaronder glycocalyx-variabiliteit,
vaatdichtheid, stroomsnelheid, capillaire rekrutering na aSAB tijdens een
follow-upperiode van twee weken en beoordelen van mogelijke associatie met LCI.
-Metingen van inflammatoire cytokinen/enzymen in plasma en traanvocht en
mogelijke associatie met glycocalyx schade
-Relatie bepalen tussen veranderingen van de sublinguale glycocalyx en
veranderingen van de conjunctivale glycocalyx met behulp van SDF-beeldvorming.
- Bepalen of veranderingen van de Doppler-golfvorm verkregen met TCD
geassocieerd zijn met glycocalyx-veranderingen.
- Bepalen of veranderingen van de Doppler-golfvorm verkregen met TCD
geassocieerd zijn met LCI.
- Bepalen of glycocalyx-variabiliteit gemeten met SDF-beeldvorming geassocieerd
is met gemeten plasmamarkers van glycocalyx-schade.
- Bepalen of microvasculaire / macrovasculaire parameters gerelateerd zijn aan:
- Bevindingen op de initiële CT-cerebrum geclassificeerd met behulp van de
modified Fisher-score
- De behandeling (endovasculaire of neurochirurgische behandeling)
- Type, grootte en locatie van het aneurysma

- Vaststellen van mogelijke relaties tussen microvasculaire / macrovasculaire
parameters en klinische uitkomsten:
- Beoordelen van een mogelijke relatie tussen microvasculaire /
macrovasculaire parameters en functionele uitkomst uitgedrukt met de
gemodificeerde Rankin Score (mRS) score zes weken en zes maanden na ictus.
- Beoordelen van een mogelijke relatie tussen microvasculaire /
macrovasculaire parameters en kwaliteit van leven uitgedrukt met het
EuroQuol-5D-5-Level (EQ-5D-5L) zes weken en zes maanden na ictus.
- Beoordelen van een mogelijke relatie tussen microvasculaire /
macrovasculaire parameters en mortaliteit zes weken en zes maanden na ictus.

Deze studie is een single-center prospectieve observationele haalbaarheids-
(FASE 1) en correlatie- (FASE 2) studie, die naar verwachting 24 maanden zal
duren.

Volwassen patiënten opgenomen in het MUMC + ziekenhuis met een door CTA of DSA
bevestigde aneurysmatische SAB zullen worden beoordeeld op geschiktheid voor
deelname aan dit onderzoek. Het MUMC+ ziekenhuis is het enige regionale
tertiaire zorgcentrum gespecialiseerd in de behandeling van intracraniële
aneurysmata en worden alle aSAB patiënten van de regio derhalve naar het MUMC+
doorverwezen. Extra promotie van het onderzoek zal dus ook niet nodig zijn om
patiënten te werven.

Klinische fase: Na weloverwogen toestemming en beoordeling van geschiktheid
binnen 72 uur na ictus, kan een patiënt in dit onderzoek geïncludeerd worden.
Direct na opname zullen baseline-TCD-metingen van de grote intracerebrale
slagaders worden uitgevoerd. Op de zelfde manier zullen baseline metingen van
de sublinguale en conjunctivale microvasculatuur, inclusief de glycocalyx,
worden uitgevoerd met behulp van SDF-beeldvorming. Traanvocht en bloedmonsters
zullen worden afgenomen om markers van glycocalyxverstoring en
cytokinen/enzymen te meten. In patiënten met een externe ventrikel drain zal
liquor worden afgenomen uit het reservoir van de drain. Al deze
metingen/afnames vinden plaats aan bed van de patiënt. In dezelfde week van
opname zullen twee aanvullende TCD-metingen, conjunctivale en sublinguale
metingen, traanvocht collectie, liquor afname en bloedafnames plaatsvinden met
één of twee dagen ertussenin. Evenzo zullen in de tweede week driemaal
TCD-metingen en SDF-beeldvorming worden uitgevoerd en zal driemaal per week
bloed/traanvocht worden afgenomen voor plasmamarkers/cytokinen en liquor. LCI
komt meestal drie tot vier dagen na ictus voor, met een piek op dag zeven tot
tien; daarom kunnen we met een follow-up van veertien dagen de meeste
LCI-events vangen. Tijdens een LCI-periode (nieuwe focale neurologische uitval
en/of afname van EMV-score> 2 na uitsluiting van andere oorzaken), worden
SDF-beeldvorming, TCD-metingen, liquor afnames (indien mogelijk), traanvocht
collectie, en bloedmonsters voor plasmamarkers dagelijks uitgevoerd totdat LCI
verdwenen is. De metingen worden zo snel mogelijk en binnen 24 uur na de eerste
symptomen uitgevoerd, zolang de symptomen nog aanwezig zijn. Daarna worden alle
metingen drie keer per week volgens standaard schema uitgevoerd.

Meting van de glycocalyx met behulp van SDF-beeldvorming duurt maximaal
ongeveer vijf minuten per locatie. Uit onze ervaring worden deze metingen goed
door patiënten verdragen; dit wordt ook bevestigd door verschillende studies
die deze techniek gebruiken voor zowel de sublinguale als de conjunctivale
microcirculatie. Aan het einde van elke week zal patiënten ervaring van de
conjunctivale en sublinguale metingen worden gerapporteerd met behulp van een
Likert-scale (als de patiënt bij bewustzijn is). Metingen zullen worden
uitgevoerd in de vroege ochtend voor het ontbijt na een periode van minimaal
zes uur vasten om de effecten van glucose op de glycocalyx te beperken.
Traanvocht collectie is een minimale invasieve, pijnloze procedure, welke niet
langer dan 5 minuten duurt.
TCD-metingen duren maximaal 15 minuten per meting en hebben geen bijwerkingen.
Metingen zijn pijnloos en worden aan bed uitgevoerd. Liquor zal uitsluitend
afgenomen worden in patiënten met een externe ventrikel drain. Ten slotte is
bloed afnemen een routine procedure bij aSAB-patiënten en duurt ongeveer 1
minuut.

Poliklinische follow-up fase: om de relatie tussen microvasculaire parameters
en klinische uitkomsten te beoordelen, zullen twee beoordelingsinstrumenten
gebruikt worden tijdens de gebruikelijke poliklinische follow-upmomenten,
namelijk zes weken en zes maanden na ictus. Ten eerste zal de functionele
uitkomst gemeten worden met de modified Rankin score (mRS). De mRS onderzoekt
mobiliteit, autonomie, activiteiten en symptomen van patiënten na een aSAB. De
mRS wordt uitgedrukt met behulp van een ordinale zevenpunt schaal, waarbij 0
staat voor geen restverschijnselen, 5 ernstige invaliditeit en 6 overlijden. De
mRS maakt deel uit van de landelijke kwaliteitsregistratie van aSAB-patiënten
(QRNS) en maakt daarmee deel uit van de standaard patiëntenzorg. Ten tweede zal
de kwaliteit van leven worden gemeten met behulp van de EQ-5D-5L-vragenlijst,
die mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn, ongemak en angst of
depressie onderzoekt. Het interview en de vragenlijst duren ongeveer 10 - 15
minuten. Indien een patiënt het gesprek niet kan voeren of de vragenlijst niet
zelf kan invullen, zal de vertegenwoordiger hierbij helpen. In dit geval is het
de bedoeling dat de gegeven antwoorden de mening of ervaring van de patiënt
weerspiegelen.

Deelname aan deze studie betekent dat patiënten aan een aantal verschillende
soorten metingen zullen worden onderworpen om de aard van de micro- en
macrovasculaire veranderingen na een aSAH beter te begrijpen.

De glycocalyx-metingen met SDF-camera zijn veilige, snelle, bed-side en
minimaal invasieve metingen die niet meer dan 5 minuten per meting duren. Het
door de camera uitgezonden LED-licht is niet schadelijk voor de weefsels die
worden onderzocht (sublinguale en conjunctivale weefsels). Patiënten kunnen
enigszins ongemak ervaren bij conjunctivale metingen als gevolg van de
plaatsing van de sonde op het bindvlies, maar dit mag bij een goede uitvoering
geen schade aan het hoornvlies veroorzaken. Patiënten hebben minimaal 6
metingen per weefsel van interesse (suglinguaal en conjunctivaal), meer als ze
LCI ontwikkelen.

Traanvocht collectie is een eenvoudige, veilige en pijnloze handeling die goed
wordt verdragen door patiënten. Het strookje filterpapier kan kortdurend droge
ogen veroorzaken, maar dit is voorbijgaand van aard.

TCD's zijn routine bed-side diagnostische metingen bij aSAB-patiënten en vormen
daarom geen extra belasting voor de patiënt. Deze metingen zijn veilig,
pijnloos en duren tot 25 minuten per meting. Evenzo zullen deze metingen
minstens 6 keer worden gedaan, meer in aanwezigheid van LCI.

Bloedmonsters zijn gemakkelijk te verkrijgen bij aSAB-patiënten gezien de
behandeling die ze al krijgen (alle patiënten met een aSAB worden gedurende
drie weken in het ziekenhuis opgenomen en krijgen intraveneuze therapie). We
beschouwen 5-10 ml bloed per monster als een marginale hoeveelheid bloed.
Patiënten hoeven niet voor elk bloedmonster te worden geprikt aangezien bloed
uit hun veneuze lijn zal worden afgenomen, waardoor schade en ongemak worden
beperkt.

Liquor afname is eenvoudig, snel en zonder risico's. Hier merkt de patiënt niks
van. Afname gebeurt via het reservoir van de externe liquor drain waar liquor
opgevangen wordt.

Ten slotte zal het invullen van een formulier over kwaliteit van leven zes
weken en zes maanden na ictus (EQ-5D-5L vragenlijst) worden ingevuld tijdens de
routine polikliniekbezoeken. Deze vragenlijst is eenvoudig in te vullen en
duurt niet langer dan 10 minuten. Vragen zijn duidelijk en to the point, daarom
is geen bepaald niveau van scherpte / intellect vereist.

Deze metingen zullen ons waardevolle informatie opleveren over een ziekte die
tot op de dag van vandaag niet goed wordt begrepen en die leidt tot verhoogde
sterfte onder mensen van middelbare leeftijd. Wij zijn van mening dat het
voordeel van de verkregen gegevens opweegt tegen de belasting voor de patiënt,
aangezien de resultaten van deze metingen ons nieuwe tools kunnen opleveren om
LCI beter te voorspellen en daarmee de door LCI veroorzaakte schade voor de
patiënt te beperken.