Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van magrolimab versus placebo in combinatie met venetoclax en azacitidine bij nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde patiënten met acute myeloïde leukemie die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

1) Eerder onbehandelde patiënten met histologische bevestiging van AML volgens
de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2016 die vanwege leeftijd
of comorbiditeit niet in aanmerking komen voor behandeling met een standaard
inductieregime voor cytarabine en antracycline. Patiënten moeten als ongeschikt
worden beschouwd voor intensieve chemotherapie, gedefinieerd als:
a) >= 75 jaar oud;
of
b) >= 18 tot 74 jaar oud met ten minste 1 van de volgende comorbiditeiten:
i) Prestatiestatus van 2 of 3 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)
ii) Diffusiecapaciteit van de long van koolmonoxide <= 65% of geforceerd
expiratoir volume in 1 seconde <= 65%
iii) Linkerventrikelejectiefractie <= 50%
iv) Creatinineklaring bij baseline >= 30 ml/min tot < 45 ml/min berekend met de
formule van Cockcroft-Gault of gemeten door 24-uurs urineverzameling
v) Leveraandoening met totale bilirubine > 1,5x bovengrens van normaal (ULN)
vi) Elke andere comorbiditeit die volgens de onderzoeker onverenigbaar is met
intensieve chemotherapie en die moet worden goedgekeurd door de medische
monitor van de opdrachtgever vóór inschrijving in het onderzoek
2) ECOG-prestatiestatus:
a) van 0 tot 2 voor proefpersonen >= 75 jaar oud
of
b) van 0 tot 3 voor proefpersonen >= 18 tot 74 jaar oud
3) Patiënten met aantal witte bloedcellen (WBC) <= 20x10*3/µl voorafgaand aan
randomisatie. Als de WBC van de patiënt voorafgaand aan randomisatie >
20x10*3/µl is, kan de patiënt worden ingeschreven, ervan uitgaande dat aan alle
andere geschiktheidscriteria wordt voldaan. De WBC moet echter <= 20x10*3/µl
zijn voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling en voorafgaand aan
elke dosis magrolimab/placebo tijdens cyclus 1.
OPMERKING: Patiënten kunnen voorafgaand aan randomisatie en gedurende het hele
onderzoek worden behandeld met hydroxyureum en/of leukaferese om de WBC te
verminderen tot <= 20x10*3/µl om in aanmerking te komen voor toediening van het
onderzoeksmiddel.
4) Hemoglobine moet >= 9 g/dl zijn vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling op basis van het resultaat van compleet bloedbeeld.
OPMERKING: Transfusies zijn toegestaan om aan de hemoglobinegeschiktheid te
voldoen.
5) De patiënt heeft geïnformeerde toestemming gegeven.
6) De patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan de bezoeken aan de
kliniek en de procedures die in het onderzoeksprotocol worden beschreven.
7) Man of vrouw >= 18 jaar oud
8) Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een
creatinineklaring >= 30 ml/min; berekend met de formule van Cockcroft-Gault of
gemeten door 24-uurs urineverzameling.
9) Adequate leverfunctie zoals aangetoond door:
a) aspartaat aminotransferase <= 3,0xULN
b) alanine aminotransferase <= 3,0xULN
c) totale bilirubine <= 1,5xULN, of primaire niet-geconjugeerde bilirubine <=
3,0xULN als de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het
syndroom van Gilbert of genetisch equivalent
d) Patiënten >= 18 tot 74 jaar oud kunnen totale bilirubine <= 3,0xULN hebben
10) RBC-fenotype of genotype vóór de behandeling voltooid
11) Mannelijke en vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken/krijgen
en die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben, moeten akkoord gaan met het
gebruik van in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n).
12) Patiënten moeten bereid zijn om toestemming te geven voor verplichte
beenmergbeoordelingen vóór en tijdens de behandeling (aspiraat en trepanaties).

1) Positieve zwangerschapstest op serum
2) Vrouwen die borstvoeding geven
3) Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmiddelen, de metabolieten
of de hulpstoffen in de formulering.
4) Patiënten die binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen een
levend vaccin krijgen.
5) Eerdere behandeling met een van de volgende:
a) Middelen die gericht zijn op CD47 of signaalregulerend eiwit alfa
b) Antileukemische therapie voor de behandeling van AML (bijv. hypomethylerende
middelen (HMA's), lage dosis cytarabine en/of venetoclax), met uitzondering
van hydroxyureum
OPMERKING: Patiënten met eerder myelodysplastisch syndroom
(MDS)/myeloproliferatief neoplasma (MPN) die geen eerdere HMA's of venetoclax
of chemotherapeutische middelen voor MDS/MPN hebben ontvangen, kunnen in het
onderzoek worden ingeschreven. Eerdere behandeling met MDS/MPN-therapieën
waaronder, maar niet beperkt tot lenalidomide, erytroïde-stimulerende middelen
of vergelijkbare op rode bloedcellen (RBC), WBC of bloedplaatjes gerichte
behandelingen of groeifactoren, is toegestaan voor deze patiënten.
6) Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
7) Bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen
8) Patiënten die binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen een
behandeling hebben ontvangen met sterke en/of matige CYP3A-inductoren (bijv.
preparaten die sint-janskruid bevatten)
9) Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, zure sinaasappels (waaronder
marmelade met zure sinaasappels) of stervruchten hebben geconsumeerd binnen 3
dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling en die niet bereid zijn om
hiermee te stoppen gedurende de gehele ontvangst van het onderzoeksmiddel
10) Patiënten met malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de enterale
toedieningsweg uitsluiten
11) Klinisch vermoeden van of gedocumenteerde actieve betrokkenheid van het
centrale zenuwstelsel (CZS) bij AML
12) Patiënten met acute promyelocytische leukemie
13) Aanzienlijke ziekte of medische aandoeningen, zoals beoordeeld door de
onderzoeker en de opdrachtgever, die de risico-batenverhouding van deelname
aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt
tot, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina
pectoris, ongecontroleerde diabetes mellitus, belangrijke actieve
ongecontroleerde infectie en congestief hartfalen van klasse III tot IV van de
New York Heart Association.
14) Bekende voorgeschiedenis, diagnose of vermoeden van hemofagocytair
lymfohistiocytosesyndroom (HLH-syndroom).

15) Tweede maligniteit (met uitzondering van MDS), behandelde basaalcel- of
gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker
of andere maligniteiten waarvoor patiënten geen actieve
antikankerbehandelingen krijgen en geen bewijs van actieve maligniteit hebben
gehad gedurende ten minste 1 jaar
OPMERKING: Patiënten die alleen een onderhoudsbehandeling krijgen en die geen
bewijs hebben van actieve maligniteit gedurende ten minste >= 1 jaar, komen in
aanmerking.
OPMERKING: Gelokaliseerde niet-CZS-radiotherapie, erytroïde en/of myeloïde
groeifactoren, hormonale behandeling voor prostaatkanker, hormonale behandeling
of onderhoud voor borstkanker, en behandeling met bisfosfonaten en
receptoractivator van nucleaire factor kappa-B-ligandremmers zijn ook geen
criteria voor uitsluiting.
16) Bekende infectie met actief of chronisch hepatitis B-virus (HBV) of
hepatitis C-virus (HCV) of HIV- infectie in de medische geschiedenis binnen 3
maanden na opname in het onderzoek.
17) Actief HBV en/of actief HCV en/of HIV bij screening:
a) Voor patiënten die positief testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen en
patiënten die positief testen op hepatitis B-kernantilichaam is HBV-DNA via
kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) nodig voor bevestiging van
actieve ziekte.
b) Patiënten die positief testen op HCV-antilichaam hebben kwantitatieve PCR
van HCV-RNA nodig voor bevestiging van actieve ziekte.
c) Voor patiënten die positief testen op HIV-antilichamen is een viruslasttest
vereist: degenen met een niet-detecteerbare viruslast in de voorgaande 3
maanden kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.