EEN OPEN-LABEL, MULTICENTER, FASE I-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID, FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN VOORLOPIGE KLINISCHE WERKING VAN RO7428731 BIJ DEELNEMERS MET GLIOBLASTOOM DIE MUTANTE EPIDERMALE GROEIFACTORRECEPTOR-VARIANT III TOT EXPRESSIE BRENGT

- Leeftijd >=18 jaar
- Levensverwachting >= 12 weken, volgens de onderzoeker
- Diagnose van GBM gebaseerd op de classificatie van tumoren van het centrale
zenuwstelsel (CZS) door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), 5e editie
- Bevestigde epidermale groeifactorreceptorvariant III (EGFRvIII)
- expressie door een College of American Pathologists (CAP)/Clinical Laboratory
Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd centraal laboratorium, in een
gearchiveerd tumorweefselmonster met behulp van een experimentele EGFRvIII
immunohistochemie (IHC) assay
- Karnofsky Performance Status (KPS) Score van >=70%
- Adequate orgaanfuncties binnen 7 dagen voor aanvang van de
onderzoeksbehandeling
- Stollingsactiviteit: International Normalised Ratio <=1,5
- Bereidheid om anticonceptiemaatregelen te nemen voor de duur van het onderzoek

Aanvullende inclusiecriteria alleen voor deel I en deel II
- Deelnemers van wie de tumoren een niet-gemethyleerd (deel I en deel II) of
gemethyleerd (alleen deel I) O6-methylguanine-DNA-methyltransferase hebben

(MGMT) promotorstatus op basis van lokale beoordeling - Deelnemers (in
Deel I):
-- Volwassen deelnemers met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve GBM met
niet-gemethyleerde MGMT-promotorstatus die standaard van care (SoC) therapie
met chirurgische resectie en adjuvante radiotherapie met of zonder
gelijktijdige TMZ. Deelnemers mogen hebben een willekeurig aantal cycli van
TMZ-onderhoud ontvangen
-- Volwassen deelnemers met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve GBM met
gemethyleerde MGMT-promotorstatus die SoC hebben voltooid met chirurgische
resectie en adjuvante radiotherapie met gelijktijdige en onderhouds-TMZ of
stopgezet TMZ-onderhoud om andere redenen dan progressieve ziekte

- Deelnemers (in deel II):
--- Volwassen deelnemers met nieuw gediagnosticeerde EGFRvIII-positieve GBM met
niet-gemethyleerde MGMT-promotorstatus die SoC hebben voltooid
therapie met chirurgische resectie en adjuvante RT met of zonder gelijktijdig
temozolomide (TMZ)
- Startdatum behandeling minimaal 4 weken later maar niet later dan 9 weken
vanaf de laatste dosis RT of TMZ, afhankelijk van welke het laatst is
toegediend (van toepassing op alle deelnemers in deel I/II)
- Baseline MRI binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
zonder bewijs van progressieve ziekte per responsbeoordeling in neurooncologie
(RANO) criteria van de postoperatieve MRI tot de basislijn MRI

Aanvullende opnamecriteria alleen voor deel III en deel IVA
- Eerdere eerstelijnsbehandeling met minimaal radiotherapie (RT) en, voor
deelnemers met een gemethyleerde MGMT-promotorstatus, TMZ
- Gedocumenteerde eerste of tweede herhaling van GBM
- Minstens één meetbare GBM-laesie volgens RANO-criteria voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling die voldoet aan de volgende criteria: I)
Contrastverhogende en duidelijk gedefinieerde, tweedimensionaal meetbare marges
EN ii) Ten minste twee loodrechte diameters van >=10 mm X >=10mm

- Deelnemers met infratentoriale tumoren en tumoren die zich voornamelijk in of
nabij kritieke structuren bevinden
- Aanwezigheid van extracraniële gemetastaseerde of leptomeningeale ziekte
- Bekende overgevoeligheid voor immunoglobulinen of voor een ander bestandsdeel
van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel (IMP)
- Therapie met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5
halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór de eerste dag van de
onderzoeksbehandeling
- Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan
de start van de studiebehandeling
- Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dag
van de onderzoeksbehandeling of in afwachting dat een dergelijk levend verzwakt
vaccin nodig zal zijn tijdens de studie
- Acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten van eerdere antikankertherapie
die niet zijn verdwenen tot graad <=1 of niet zijn teruggekeerd naar de
uitgangswaarde, behalve voor alopecia (elke graad), graad 2 perifere
neuropathie en alle laboratoriumveranderingen die nog steeds voldoen aan de
hierboven gedefinieerde inclusiecriteria
- Significante cardiovasculaire ziekte
- Actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding
met zich meebrengt, inclusief erfelijke en verworven coagulopathieën
- Geschiedenis of bewijs bij lichamelijk/neurologisch onderzoek van een ziekte
van het centrale zenuwstelsel die niet gerelateerd is aan kanker en die
mogelijk interfereert met de protocolbehandeling tenzij afdoende onder controle
door medicatie
- Dementie of veranderde mentale toestand die het zou verbieden om
geïnformeerde toestemming te geven
- Alcohol- of drugsverslaving of -misbruik
- Deelnemers die geen MRI met contrastmiddel kunnen ondergaan
- Eke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische
laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel
gecontra-indiceerd, het kan ook zijn dat dit de interpretatie van de resultaten
kan beïnvloeden, of dat de deelnemer een hoog risico op complicaties heeft bij
geven van de behandeling.

Exclusiescriteria - alleen van toepassing op Deel I en Deel II
- Recidiverende kwaadaardige gliomen

Exclusiescriteria - alleen van toepassing op Deel III en Deel IVA
- Meer dan twee recidief van GBM
- Eerdere EGFRvIII-targeting agents , anti-angiogene therapie en/of gentherapie
voor de behandeling van GBM en gliomen

Specifieke uitsluitingscriteria indien voorbehandeling met Obinutuzumab is
Geïmplementeerd
- Voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie
- Actieve tuberculose die behandeling vereist binnen 3 jaar voorafgaand aan de
start van studiebehandeling of latente tuberculose die niet geschikt is geweest
behandeld
- Positieve testresultaten voor humaan T-cel lymfotroop virus 1 (HTLV-1). Deze
test is vereist bij deelnemers uit endemische landen (Japan, landen in het
Caribisch gebied, Zuid-Amerika, Midden-Amerika, sub- Sahara Afrika en Melanesië)
- Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van obinutuzumab