Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510700-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Onderzoek CA001-050 is een fase 2-, gerandomiseerd, open-label klinisch onderzoek in meerdere centra dat is opgezet om de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen voor deelnemers die zijn
gerandomiseerd naar een behandelingsgroep met BMS-986012 in combinatie met
carboplatine, etoposide en nivolumab gedurende 4 cycli (inductie) gevolgd door
BMS-986012 en nivolumab als onderhoudsbehandeling (groep A) versus degenen die
zijn gerandomiseerd naar de behandelingsgroep met carboplatine, etoposide en
nivolumab gedurende 4 cycli (inductie), gevolgd door nivolumab als
onderhoudsbehandeling (groep B).
2. De progressievrije overleving vergelijken zoals beoordeeld door een
geblindeerde onafhankelijke centrale review (BICR) van deelnemers die werden
behandeld in de behandelcombinatie van inductie en onderhoud van groepen A en B
zoals hierboven beschreven. Beoordeling vindt plaats aan de hand van RECIST
v1.1-criteria
Secundaire uitkomstmaten
1. Het progressievrije overlevingspercentage (PFSR) na 6 en 12 maanden in elke
behandelingsgroep schatten, gebaseerd op progressievrije overleving (PFS) aan
de hand van RECIST v1.1 zoals beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke
centrale review
2. De progressievrije overleving vergelijken zoals beoordeeld door een
onderzoeker van deelnemers die werden behandeld in de behandelcombinatie van
inductie en onderhoud van groepen A en B zoals hierboven beschreven.
3. Het PFSR na 6 en 12 maanden in elke behandelingsgroep schatten op basis van
PFS aan de hand van RECIST v1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Het objectieve responspercentage (Objective Rate of Response, ORR), tijd tot
respons (Time To Response, TTR) en responsduur (Duration of Response, DOR)
schatten aan de hand van RECIST v1.1-criteria door BICR en de onderzoeker.
5. De algehele overleving (Overall Survival, OS) van groep A en groep B
beoordelen en de algehele-overlevingskans (Overall Survival Rate, OSR) na 12 en
24 maanden schatten per behandelingsgroep.
6. De immunogeniciteit van BMS-986012 karakteriseren in combinatie met
carboplatine, etoposide en nivolumab in groep A.
Tertiair/verkennend
1. Ziektegerelateerde symptomen beoordelen, gemeten met de symptoomschaal voor
longkanker.
2. De last beoordelen die gepaard gaat met de bijwerkingen van de behandeling.
3. Om associaties van fuc-GM1-expressie in te beoordelen in tumorbiopten van
voor de behandeling. Dit wordt beoordeeld met behulp van IHC en
massaspectrometrie-assays met anti-tumoractiviteit maatregelen.
4. Associaties van PD-L1-expressie (CPS) beoordelen in tumorbiopten van
voor de behandeling met anti-tumoractiviteit maatregelen.
5. Fuc-GM1-expressie op CTC*s en verbanden met de uitgangspuntmeting van
fuc-GM1-expressie; veranderingen in het CTC-aantal tijdens de behandeling (ten
opzichte van de uitgangswaarde) en verbanden met respons op de behandeling in
elke groep.
6. Verbanden onderzoeken met metingen voor antitumorale activiteit in groepen A
en B met veranderingen in biomarkers tijdens de behandeling, zoals de volgende:
• NK-celgemedieerde ADCC-genexpressie
• Immuuncelpopulatie in bloed (d.w.z. NK-celactivering)
• Vrijgekomen fuc-GM1-niveaus in plasma
7. Verbanden onderzoeken met metingen voor antitumorale activiteit in groepen A
en B met biomarkers op baseline, zoals de volgende:
• Fuc-GM1-syntheseroute (FUT1, FUT2, GM1-synthese, etc.)
• FcγR-polymorfisme
• TMB op basis van tumorweefsel
8. Onderzoeken of pruritus een door histamine gemedieerde gebeurtenis is door
middel van een histamine-afgifte-assay vóór en na de dosis.
9. De FK van BMS-986012 karakteriseren in combinatie met carboplatine,
etoposide en nivolumab in groep A.
10. De FK van nivolumab karakteriseren in groepen A en B.
11. Om de immunogeniciteit van nivolumab in armen A en B te karakteriseren.
12. Onderzoek naar de PK-farmacodynamische relatie(s) van BMS-986012 met
geselecteerde biomarkers en antitumoractiviteiten.
13. To explore fuc-GM1 and PD-L1 expression in tumour tissue obtained at
progression from optional biopsies.
14. Explore associations of the BMS-986279 PET tracer uptake of the biopsied
lesion with fuc-GM1 expression levels by IHC and/or MS, and the heterogeneity
of BMS-986279 PET tracer update in tumour lesions, in a substudy of
participants at select study site(s).
15. To assess SARS-CoV-2 serologic status that will support advancing the
understanding of the impact of SARS-CoV-2 on study treatments and ES-SLCLC.
Verkennende doelstellingen van het PET-CT-subonderzoek:
1. Beoordeling van de veiligheid van fucosyl-GM1 PET-contrastmiddel BMS-986279.
2. Correlatie van de opname van het BMS-986279-contrastmiddel van het
laesiebiopt met fucosyl-GM1-expressieniveaus gemeten door IHC en/of
vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS) ten opzichte van de baseline.
3. Karakterisatie van de baselineheterogeniteit van opname van het
BMS-986279-contrastmiddel in tumorlaesies.
4. Onderzoeken van de BMS-986279-opname van tumorlaesie-verbanden met
anti-tumorrespons op behandeling met BMS-9866012.
Achtergrond van het onderzoek
CA001-050 is een fase 2-, open-labelonderzoek in meerdere centra waarbij
patiënten met kleincellige longkanker in het uitgezaaide stadium (ES-SCLC)
betrokken zijn. Ongeveer 120 patiënten zullen aan dit onderzoek deelnemen,
waarvan ongeveer 15 afkomstig zullen zijn uit Nederland.
ES-SCLC heeft impact op de mortaliteit en kwaliteit van leven. De behandeling
van de aandoening vraagt uitzonderlijk veel van verschillende zorgverleners.
De standaardbehandeling is al tientallen jaren een combinatiechemotherapie van
platina en etoposide. Hoewel de initiële responspercentages op
platina-etoposide-chemotherapie tot 78% bedragen, hebben de meeste patiënten
binnen 6 maanden na aanvang een recidief en is de mediane algehele
overlevingskans ongeveer 10 maanden. In de afgelopen jaren hebben
immuuncontrolepuntroutes voor gerichte immuuntherapie een anti-tumorrespons
laten zien en een verbeterde algehele overleving voor patiënten bij meerdere
kankersoorten, waaronder ES-SCLC.
Twee immunotherapiebehandelingen met atezolizumab en durvalumab zijn
goedgekeurd voor gebruik, in combinatie met chemotherapie. Deze
behandelcombinaties hebben een verbetering laten zien in de totale
algehele-overlevingstijdlijnen in fase 2- en fase 3-onderzoeken.
In een recent fase 2-onderzoek, uitgevoerd in de Verenigde Staten, werden
patiënten behandeld met carboplatine of cisplatine en etoposide alleen of in
combinatie met nivolumab, een monoklonaal antilichaam tegen PD1, als
eerstelijnsbehandeling voor ES-SCLC. Nivolumab in combinatie met
platina-etoposide verbeterde significant de progressievrije overleving
(Progression free survival, PFS) vergeleken met alleen platina-etoposide. De
algehele overleving was ook verbeterd in de groep met nivolumab met
platina-etoposide. De gegevens van dit onderzoek laten een vergelijkbare
werkzaamheid zien met de huidige goedgekeurde therapieën.
Hoewel de toevoeging van nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën enig
voordeel heeft opgeleverd, is deze beperkt gebleven. Om deze ziekte te
behandelen zijn innovatieve behandelcombinaties nodig.
BMS-986012 is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan een specifiek
membraaneiwit genaamd fucosyl-monosialoganglioside-1 (fucosyl-GM1).
Immunohistochemische (IHC-)analyse van tumorweefselmonsters heeft aangetoond
dat fucosyl-GM1 aanwezig is in ongeveer 50 tot 70% van de SCLC-tumoren.
BMS-986012 vertoont een hoge bindingsaffiniteit en dosisafhankelijke binding
aan fucosyl-GM1. De Fc-receptor van het antilichaam bindt zich aan natuurlijke
killer-cellen (NK), macrofagen of complementen met tumorceldood als gevolg door
respectievelijk antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit,
antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose of complementafhankelijke
cytotoxiciteit.
Een eerste onderzoek bij mensen heeft klinische ondersteuning aangetoond voor
de combinatie van BMS-986012 met nivolumab. Dit was een fase 1/2-onderzoek in
meerdere centra bij patiënten met recidiverende/refractaire SCLC. 29 deelnemers
werden behandeld, van wie het merendeel in de tweedelijnssetting. Per 8 mei
2020 is klinisch voordeel waargenomen bij 13 van de 29 deelnemers voor beide
dosisniveaus bij dosisverhoging en -uitbreiding, waaronder 9 gedeeltelijke
responsen, 1 volledige respons en 3 stabiele ziekteresponsen. 1 proefpersoon
bereikte een gedeeltelijke respons na behandeling na progressie.
Werkzaamheidsgegevens zijn voorlopig en kunnen worden gewijzigd. Over het
algemeen was pruritus de belangrijkste waargenomen bijwerking, doorgaans graad
1 of 2 in ernst, en beschouwd als een doelgericht behandelingseffect van
BMS-986012. Andere bijwerkingen waren vergelijkbaar met die bij nivolumab,
waarvan de meeste opnieuw graad 1 of 2 in ernst waren. Op basis van de
voorlopige gegevens,
BMS-986012, toegediend als monotherapie ofwel in combinatie met nivolumab,
lijkt goed te worden verdragen met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. Van
BMS-986012 is aangetoond dat het een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft,
zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie of nivolumab.
Gezien het feit dat anti-PD-(L)1-therapie in combinatie met standaard
chemotherapie heeft geleid tot verbeterde overlevingskansen bij patiënten met
ES-SCLC in de eerstelijnssetting en de potentiële gebieden van synergie tussen
BMS-986012 en nivolumab, lijkt de toevoeging van gerichte therapie een logische
benadering om patiënten te behandelen.
Dit gerandomiseerde onderzoek is bedoeld om aan te tonen dat behandeling met
BMS-986012 in combinatie met carboplatine, etoposide en nivolumab een
aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid heeft en de PFS zal verbeteren in
vergelijking met carboplatine, etoposide en nivolumab alleen, bij deelnemers
met de recente diagnose van ES-SCLC.
PET-CT-subonderzoek:
Hoewel fucosyl-GM1-eiwitreceptoren erom bekend staan op de meerderheid van
SCLS-tumoren tot expressie te komen, gaat de receptor meestal verloren uit het
middels een biopsie afgenomen weefselmonster tijdens het proces voor het
verkrijgen van een in paraffine ingebed tumorweefselblok voor analyse.
Er zijn daarom alternatieve methoden nodig voor het verkrijgen en hanteren van
weefselmonsters.
Het doel van dit onderzoek is om het onderzoekscontrastmiddel BMS-986279 te
testen. Het contrastmiddel is een licht aangepaste versie van het
onderzoeksgeneesmiddel BMS-986012. Het contrastmiddel BMS-986279 bindt zich aan
een specifiek membraaneiwit genaamd fucosyl-GM1.
Het middel is ontworpen als beeldvormingsbiomarker om fucosyl-GM1-expressie te
detecteren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510700-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Onderzoek CA001-050 is een fase 2-, gerandomiseerd, open-label klinisch
onderzoek in meerdere centra dat is opgezet om de veiligheid en
verdraagbaarheid van behandeling met MS-986012 in combinatie met chemotherapie
(carboplatine en etoposide) en nivolumab te beoordelen bij toediening aan
patiënten met kleincellige longkanker. Het onderzoek zal ook de effectiviteit
van deze behandelcombinatie beoordelen in vergelijking met de behandeling met
chemotherapie en nivolumab alleen.
PET-CT-subonderzoek:
Er zijn geen primaire of secundaire doelstellingen en eindpunten.
Verkennende eindpunten:
1. De veiligheid van het [89Zr] fuc-GM1 PET-contrastmiddel BMS-986279
beoordelen.
2. Alle correlaties onderzoeken tussen de opname van het contrastmiddel
BMS-986279 in de tumorlaesie en de middels immunohistochemie (IHC) en/of
vloeibare chromatografie-massapectromie (LC-MS) bij de basislijn gemeten
fuc-GM1-expressieniveaus.
3. Variaties in de opname van het contrastmiddel BMS-986279 in tumorlaesies
tijdens de basislijn beoordelen.
4. Alle variaties tussen de opname van het contrastmiddel BMS-986279 door de
tumorlaesie en anti-tumorrespons op de behandeling met BMS-986012 onderzoeken.
Onderzoeksopzet
Ongeveer 120 proefpersonen nemen deel aan het onderzoek. In Nederland zullen
naar verwachting 15 proefpersonen deelnemen
Het onderzoek is onderverdeeld in een screeningsperiode, 2 behandelperioden en
een opvolgingsperiode. Tijdens de eerste behandelperiode (een inductieperiode)
krijgen patiënten chemotherapie (carboplatine en etoposide) in combinatie met
nivolumab en/of BMS-986012. In de tweede behandelperiode (de onderhoudsperiode)
krijgen patiënten nivolumab in combinatie met BMS-986012 of nivolumab alleen.
De effectiviteit van de onderzoeksbehandeling wordt vergeleken met de
standaardbehandeling. Patiënten worden op willekeurige wijze toegewezen aan een
van de twee behandelingsgroepen.
• Groep A: BMS-986012, chemotherapie en nivolumab gedurende de eerste 4 cycli,
gevolgd door BMS-986012 en nivolumab vanaf cyclus 5.
• Groep B: chemotherapie en nivolumab gedurende de eerste 4 cycli, gevolgd door
nivolumab vanaf cyclus 5.
Tijdens de inductiebehandelperiode (cyclus 1 t/m 4) duurt elke cyclus 3 weken.
Tijdens de onderhoudsbehandelperiode (vanaf cyclus 5) duurt elke cyclus 4
weken. De behandelperiode kan tot 2 jaar na de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling worden voortgezet.
Als proefpersonen na het voltooien van de screeningsbeoordelingen in aanmerking
komen voor deelname aan het onderzoek, worden ze gerandomiseerd. Randomisatie
vindt plaats via een geautomatiseerd sorteerproces via IVRS (een telefonisch
computersysteem). Hierdoor blijft de integriteit van de randomisatie zelf
behouden. Patiënten komen in aanmerking voor randomisatie als ze voldoen aan de
inclusiecriteria en als er geen enkel exclusiecriterium aanwezig is.
Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van
levermetastasen en een ECOG-prestatiescore (PS) van 0 of 1. Er is een kans van
50% dat de patiënt wordt ingedeeld in behandelingsgroep A en een kans van 50%
dat de patiënt wordt ingedeeld in behandelingsgroep B
De patiënten worden behandeld totdat progressie van de ziekte of onaanvaardbare
toxiciteit optreedt.
BEZOEKEN EN CONTROLES
De screeningsperiode kan een of meer bezoeken aan het ziekenhuis omvatten.
Patiënten die instemmen met deelname aan het onderzoek ondergaan een
lichamelijk onderzoek, tests op vitale functies, ecg, en testen van bloed- en
urinemonsters om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname. Patiënten
moeten een weefselmonster van hun tumor verstrekken. De status van de kanker
van de patiënt wordt beoordeeld om een baseline vast te stellen. Dit wordt
gerealiseerd door gebruik te maken van computertomografie (CT-)scans van de
borst, de buik, het bekken en alle bekende vermoedelijke ziektegebieden. Tevens
wordt een MRI van de hersenen van de patiënt gemaakt. Patiënten worden gevraagd
om vragenlijsten in te vullen om tekenen en symptomen van hun ziekte te
beoordelen, en hoe deze van invloed zijn op hun dagelijkse activiteiten (PGIS
en LCSS).
Tijdens de behandelingsperiode ondergaan patiënten veel van dezelfde tests en
procedures die tijdens de screeningsperiode worden uitgevoerd. Daarnaast worden
patiënten gevraagd om de volgende vragenlijsten in te vullen om tekenen en
symptomen van hun ziekte te beoordelen, en hoe deze van invloed zijn op hun
dagelijkse activiteiten: PGIS, PGIC, LCSS en FACIT GP5.
Bij alle patiënten worden bij bepaalde bezoeken gedurende het onderzoek
bloedmonsters voor onderzoek afgenomen (bloedspiegel van het
onderzoeksgeneesmiddel en biomarkers [genomen om stoffen in het bloed te meten,
zoals cellen, DNA en andere markers]). De bloedspiegel van de
onderzoeksmedicatie wordt gemeten om de plasmaconcentratie van de
onderzoeksmedicatie op verschillende punten te beoordelen. Routinematige
bloedonderzoeken zullen voorafgaand aan de toediening van de medicatie worden
uitgevoerd als veiligheidstests.
Patiënten die de behandelperiode hebben afgerond of patiënten die vóór het
einde van de behandelperiode permanent stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel,
stromen door naar een opvolgingsperiode na de behandeling. Gedurende deze
periode zal de onderzoeksarts de gezondheidstoestand van de patiënt blijven
beoordelen. Patiënten zullen tijdens de eerste 4 maanden drie keer naar het
ziekenhuis komen. Tijdens de opvolgingsperiode ondergaan patiënten een
lichamelijk onderzoek en worden de vitale functies beoordeeld. Patiënten wordt
gevraagd om vragenlijsten in te vullen over hun ziekte. Daarnaast worden
bloedmonsters verzameld voor routinematige veiligheidscontroles. De overige
opvolgingsbezoeken kunnen telefonisch of in het ziekenhuis plaatsvinden. Dit
contact vindt ongeveer elke 3 maanden of vaker plaats.
PET-CT-subonderzoek:
Patiënten die deelnemen aan het PET-CT-deelonderzoek
Er nemen in Nederlands ongeveer 15 proefpersonen deel.
De BMS-986279 PET wordt op selectieve, gekwalificeerde locaties in Nederland
uitgevoerd bij deelname aan het CA001-050-hoofdonderzoek.
Proefpersonen worden gevraagd om naast het toestemmingsformulier voor het
hoofdonderzoek een afzonderlijk toestemmingsformulier in te vullen om deel te
nemen aan dit subonderzoek. Bloed- en urinelaboratoriumtests worden voor
veiligheidsscreening afgenomen. De waarden moeten aan de inclusie- en
exclusiecriteria voldoen, zoals beschreven in paragraaf 6.2 van het
CA001-050-protocol van het hoofdonderzoek.
Als een proefpersoon in aanmerking komt, krijgen zij binnen 3 dagen na de
afname van een weefselmonster (biopsie) van de tumor (idealiter op dezelfde
dag) 1 injectie met contrastmiddel. Het tumorweefselmonster wordt tijdens de
screeningperiode van het hoofdonderzoek afgenomen.
Proefpersonen krijgen 1 of 4 PET-CT-scans afhankelijk van of zij deelnemen aan
het deel van het beeldvormingsonderzoek waarin de optimale contrastmiddeldosis
en tijdspunt voor beeldvorming wordt beoordeeld (het dosimetriedeel).
De eerste 4 deelnemers nemen deel aan het dosimetriedeel van het onderzoek. Ze
ondergaan 4 PET-CT-scans, op dag 1, dag 6, dag 8 en dag 14, nadat ze een
injectie met het contrastmiddel hebben gekregen.
Indien de eerste 4 dosimetrieproefpersonen niet alle ingeplande scans kunnen
voltooien of de dosiemetriegegevens niet voldoende zijn om de beeldkwaliteit te
garanderen, kunnen maximaal 4 aanvullende proefpersonen van de overige 11
deelnemen aan het dosimetrieonderzoek.
Proefpersonen die niet aan het dosimetriedeel van het onderzoek deelnemen,
ondergaan slechts 1 PET-CT-scan, over het algemeen tussen dag 5 en 14 nadat zij
de injectie met contrastmiddel hebben gekregen.
voor patiënten die deelnemen aan het dosimetrische deel:
Er wordt vooraf of na elke PET-CT-scan een bloedmonster afgenomen om de
pharmacokinetiek (PK) van BMS-986279 te beoordelen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen ondergaan screeningtests en beoordelingen om te bepalen of zij in aanmerking komen voor het onderzoek, en degenen die in aanmerking komen voor het onderzoek worden willekeurig aan een behandelingsgroep toegewezen in de volgende verhouding: 1:1 Groep A: Inductieperiode (cyclus 1-4) Carboplatine en etoposide (chemotherapie) Q3W (intraveneuze toediening) + BMS-986012 420 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 60 minuten) + Nivolumab 360 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Etoposide zal ook worden toegediend op dag 2 en dag 3 van elke behandelingscyclus (alleen cyclus 1-4) Onderhoudsperiode (vanaf cyclus 5) BMS-986012 560 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 60 minuten) + Nivolumab 480 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Groep B: Inductieperiode (cyclus 1-4) Carboplatine en etoposide (chemotherapie) Q3W (intraveneuze toediening) + Nivolumab 360 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Etoposide zal ook worden toegediend op dag 2 en dag 3 van elke behandelingscyclus (alleen cyclus 1-4) Onderhoudsperiode (vanaf cyclus 5) Nivolumab 480 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) De dosis carboplatine en etoposide wordt gebaseerd op de bijsluiter van het desbetreffende product voor de behandeling van SCLC PET-CT-DEELONDERZOEK Er is geen interventie. Het deelonderzoek wordt alleen uitgevoerd voor verkennende doeleinden. De proefpersonen krijgen één intraveneuze injectie van het radioactief gelabelde middel of contrastmiddel BMS-986279, nadat bij screening een weefselmonster (biopsie) is afgenomen. Er wordt ongeveer 37 MBq contrastmiddel geïnjecteerd. Dit is een beperkte dosis radioactiviteit.
Inschatting van belasting en risico
Uit verschillende bronnen van klinisch en preklinisch onderzoek blijkt dat een
combinatie van BMS-986012 met nivolumab of chemotherapie een statistisch
significante verbetering van de antitumoractiviteit vertoont in vergelijking
met alleen chemotherapie, wat gunstig kan zijn voor patiënten met kleincellige
longkanker in een uitgezaaid stadium (ES-SCLC).
Net als voor alle experimentele geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er
echter bekende en onbekende risico*s. De met het onderzoeksmiddel en de
procedure samenhangende risico*s worden uitgezaaid beschreven in het
patiëntinformatieblad om te verzekeren dat de patiënten volledig op de hoogte
zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek. Op basis van het
niet-klinische veiligheidsprofiel van BMS-986012 en het ontbreken van
onverwachte toxiciteit die tot nu toe in het programma is waargenomen, wordt
verwacht dat de potentiële veiligheidsrisico*s minimaal zijn. BMS-986012 is
eerder getest in verschillende klinische onderzoeken waarbij patiënten werden
behandeld met BMS-986012 alleen, in combinatie met nivolumab ofwel in
combinatie met chemotherapie. Gezien de ervaring met BMS-986012 is er een
gunstige baten-risicoverhouding vastgesteld, die verder onderzoek van de stof
ondersteunt. Er bestaat een dringende behoefte aan nieuwe therapieën voor
deelnemers met SCLC.
Daarom is het onderzoek dusdanig opgezet dat de veiligheid van de patiënten
gedurende het onderzoek nauwlettend in de gaten wordt gehouden, en waarbij de
toxiciteit en veiligheidsgegevenspunten worden beoordeeld. De bewaking van de
veiligheid vindt plaats in de onderzoekscentra, door de sponsor alsook door een
externe onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring
Committee, DMC). Door de combinatie van de vier geneesmiddelen zal er extra
monitoring plaatsvinden door de DMC. De DMC zal beoordelen of aan de
vastgestelde drempel voor de op veiligheid te beoordelen populatie is voldaan
en zal een baten-risico-aanbeveling voorleggen aan het onderzoeksteam.
Evalueerbare patiënten worden gedefinieerd als de patiënten die 8 weken
behandeling hebben voltooid of de patiënten die zijn gestopt vanwege toxiciteit
door het onderzoeksgeneesmiddel voordat de evaluatieperiode werd voltooid.
Medische monitoring door de sponsor (medisch veiligheidsteam)
De patiëntveiligheid wordt continu bewaakt door de sponsor. De sponsor
beoordeelt gegevens op patiëntniveau die in de klinische database zijn
ingevoerd evenals samengevoegde veiligheidsgegevens van meerdere onderzoeken.
Door deze aanpak is het mogelijk afzonderlijke veiligheidsvoorvallen
nauwlettend te monitoren alsook mogelijke veiligheidssignalen te bewaken. Het
medisch veiligheidsteam zal minimaal bestaan uit een arts voor medische
veiligheidsbeoordeling, een arts voor beoordeling van een *single case* (één
geval), de medische monitor(en) van het onderzoek, biostatisticus en
epidemioloog.
Als onderdeel van het onderzoek wordt van patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek brengen, waar ze lichamelijke onderzoeken, metingen van
vitale functies, biopsies, ecg, bloed- en urinetests ondergaan voor
veiligheidsbeoordeling, zwangerschapstests (voor vruchtbare vrouwen) en
monitoring op bijwerkingen.
Bij bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (FK en
biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen.
Patiënten zullen op verschillende momenten tijdens het onderzoek worden
gevraagd om vragenlijsten over hun ziekte en kwaliteit van leven in te vullen.
Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen om voor de duur van de behandeling
met het onderzoeksgeneesmiddel de instructies te volgen voor een
anticonceptiemethode.
Roken kan invloed hebben op de ernst van de symptomen van longkanker. Daarom
zal het gebruik van tabaksproducten bij elk onderzoeksbezoek worden beoordeeld.
Gebruik van een nicotinepleister moet worden geregistreerd als gelijktijdige
medicatie.
Patiënten die deelnemen aan het PET-CT-deelonderzoek moeten minimaal 4 uur
vasten vóór de PET-CT-scans. Hoewel dit het eerste onderzoek naar BMS-986279
bij mensen is, zijn er geen bekende bijwerkingen van toediening van BMS-986279.
Patiënten wordt gevraagd naar het ziekenhuis te komen voor het uitvoeren van de
onderzoeksprocedures. Het moment van deze bezoeken wordt gebaseerd op het
protocolschema, maar wordt gezamenlijk afgesproken met zowel het personeel van
het onderzoekscentrum als de patiënt teneinde te voorkomen dat de patiënt en/of
het personeel het onderzoekscentrum op ongebruikelijke tijden bezoekt en het
ongemak voor de patiënt tot een minimum te beperken. Patiënten krijgen
redelijke reiskosten voor bezoeken aan het onderzoekscentrum vergoed.
PET-CT-subonderzoek:
Patiënten die deelnemen aan het PET-CT-deelonderzoek moeten minimaal 4 uur
vasten vóór de PET-CT-scans. Hoewel dit het eerste onderzoek naar BMS-986279
bij mensen is, zijn er geen bekende bijwerkingen van toediening van BMS-986279.
De hoeveelheid BMS-986279-contrastmiddel die voor de PET-scan wordt gebruikt,
ligt ver onder de therapeutische dosis BMS-986012 die in klinische onderzoeken
wordt gebruikt. Daarom zal er naar verwachting geen farmacologisch effect of
een impact op normale lichaamsprocessen optreden.
De hoeveelheid blootstelling aan straling door BMS-986279 PET is naar
verwachting 25 mSv en wordt verder beoordeeld in de dosimetrie bij mensen
tijdens dit onderzoek.
Door de CT-scan (computertomografie) met lage dosis wordt een extra ~3 mSv per
scan afgegeven. Daardoor is de totale dosis per patiënt naar verwachting ~37
mSv voor dosimetrie (4 CT's met lage dosis) en ~28 mSv (1 CT met lage dosis)
voor de anderen.
Een initiële stralingsdosis van 37 MBq wordt gebruikt op basis van de
resultaten van eerdere toedieningen van het contrastmiddel aan deelnemers
waarbij geen bijwerkingen optraden.
Publiek
Orteliuslaan 1000
Urecht 3528 BD
NL
Wetenschappelijk
Orteliuslaan 1000
Urecht 3528 BD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde kleincellige
longkanker in een uitgezaaid stadium (Extensive Stage Small Cell Lung Cancer,
ES SCLC) hebben. Bij deelnemers moet de ziekte zich in een uitgezaaid stadium
IV bevinden op basis van de richtlijnen van de American Joint Committee on
Cancer, 7e editie. De volgende graden komen in aanmerking: elke T, elke N, M1a
of M1b, of T3-4 vanwege meerdere longnodules die te veel zijn uitgezaaid of
door een tumor- of nodulevolume dat te groot is om in een aanvaardbaar
bestralingsplan te worden opgenomen. 2. a. Gearchiveerde tumormonsters, in de
vorm van blokken of coupes, zijn verplicht voor alle deelnemers, behalve
degenen die deelnemen aan de afzonderlijke PET-tracer-substudie voor wie
gearchiveerde tumormonsters optioneel zijn. b. Deelnemers die deelnemen aan de
afzonderlijke PET-tracer-substudie moeten een vers tumorbiopt van elke
ziekteplaats (primair of gemetastaseerd) overhandigen. Er zijn minimaal 3
kernen vereist. Deze worden verwerkt tot verse, bevroren blokken. De overige
kernen worden verwerkt als in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde
kernen. Raadpleeg paragraaf 9.8.1 en de laboratoriumhandleiding voor meer
informatie over procedures voor het verzamelen van verse tumormonsters. Let op:
als er tijdens de poging om het tumorbiopt te verzamelen zich
veiligheidsproblemen voordoen en een monster mogelijk niet wordt verkregen of
niet geschikt is voor het onderzoek volgens de protocolvereisten, kan de
deelnemer na overleg met BMS Medical Monitor toch worden toegelaten tot het
onderzoek . 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiescore (PS) 0
of 1 4. Deelnemers moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben, gemeten door
computertomografie (CT) of magnetische kernspinresonantie (MRI). Dit zal worden
gee*valueerd volgens de evaluatiecriteria voor reactie in solide tumoren versie
1.1 (RECIST v1.1). 5. Deelnemers moeten geschikt zijn om een chemotherapiekuur
op platinabasis te ontvangen volgens lokaal goedgekeurde bijsluiters bij
geneesmiddelen en institutionele richtlijnen 6. Een passende hematologische en
eindorgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd: a. Absoluut aantal neutrofielen
>= 1500/mm3 (stabiel zonder enige groeifactoren binnen 2 weken na de eerste
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) b. Bloedplaatjes >= 100.000/mm3
(transfusie om dit niveau te bereiken, is niet toegestaan binnen 2 weken na de
eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) c. Hemoglobine >= 9 g/dl
(transfusie om dit niveau te bereiken, is niet toegestaan binnen 2 weken na de
eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) d. Witte bloedcellen >=
2000/mm3 e. Totale bilirubine <= 1,5 x boven de bovengrens van normaal (Upper
limit of normal, ULN) f. Aspartaataminotransferase (AST;
serum-glutamine-oxaalazijnzuur-transaminase) en alanine-aminotransferase (ALT;
serum-glutaminezuur-pyrodruivenzuur-transaminase) <= 3 x ULN g. Serumcreatinine
<= 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 50 ml/min is (met behulp van de
Cockroft-Gault-formule) 7. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder a. Vrouwen
die niet zwanger kunnen worden, zijn vrijgesteld van de vereisten met
betrekking tot anticonceptie b. Vrouwelijke deelnemers moeten schriftelijk
bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden c. Vruchtbare vrouwen moeten
binnen 24 uur vo*o*r aanvang met het onderzoeksmiddel een zeer gevoelige
zwangerschapstest op serum of urine met negatief resultaat hebben (minimale
gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine
[HCG]). Verlenging tot 72 uur voor aanvang van de onderzoeksbehandeling is
toegestaan in situaties waarin niet binnen 24 uur resultaat kan worden
verkregen. d. Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen de instructies te
volgen voor (een) methode(n) van anticonceptie zoals gedefinieerd in bijlage 4
van het protocol en zoals hieronder beschreven en opgenomen in het ICF. e.
Mannen die seksueel actief zijn met een vruchtbare vrouw moeten ermee instemmen
om de instructies voor (een) methode(n) van anticonceptie te volgen zoals
gedefinieerd in bijlage 4 en zoals hieronder beschreven. f. Mannen met
azoo*spermie krijgen geen vrijstelling van de anticonceptievereisten en zijn
verplicht om altijd een latex of ander synthetisch condoom te dragen tijdens
seksuele handelingen (vaginaal, anaal, oraal) met een vruchtbare vrouw, zelfs
wanneer de deelnemer een vasectomie heeft gehad of de partner zwanger is. g.
Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger
is of borstvoeding geeft, en er sprake is van ten minste e*e*n van de volgende
voorwaarden: (1) De vrouw kan niet zwanger worden OF (2) De vrouw kan zwanger
worden en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een
faalpercentage van < 1% per jaar), met een lage gebruikersafhankelijkheid,
zoals beschreven in bijlage 4, tijdens de interventieperiode en gedurende ten
minste 6 maanden en stemt ermee in om voor dezelfde periode geen eitjes
(eicellen, oo*cyten) te doneren met reproductie als doel. h. Mannelijke
deelnemers zijn verplicht een condoom te gebruiken tijdens de
interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van
het chemotherapie (carboplatin en etoposide). i. Vrouwelijke partners van
mannen die aan het onderzoek deelnemen, moet worden geadviseerd om een zeer
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de
onderzoeksinterventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste
dosis van het chemotherapie (carboplatin en etoposide) bij de mannelijke
deelnemer. j. Mannelijke deelnemers met een partner die zwanger is of
borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van vaginale
geslachtsgemeenschap of een mannencondoom te gebruiken tijdens elke vorm van
penetratie van de penis tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6
maanden na de laatste dosis van het chemotherapie (carboplatin en etoposide) .
k. Mannelijke deelnemers moeten afzien van het doneren van sperma tijdens de
interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van
het chemotherapie (carboplatin en etoposide). l. Partners die borstvoeding
geven, moet worden geadviseerd om hun zorgverlener te raadplegen over het
gebruik van geschikte, zeer effectieve anticonceptie gedurende de tijd dat de
deelnemer condooms moet gebruiken. PET-CT-subonderzoek: Patie*nten die in
aanmerking komen voor deelname aan CA001-050 op gekwalificeerde locaties die
niet aan de beeldvormingsexclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking om aan
dit PET-beeldvormingsonderzoek deel te nemen. Deelnemers ondertekenen een
aanvullend toestemmingsformulier voor PET-beeldvorming.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Medische condities a. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. b.
Elke significante acute of chronische medische ziekte die de
onderzoeksbehandeling of opvolging zou hinderen c. Onvermogen om venapunctie te
ondergaan en/of veneuze toegang te tolereren. d. Alle andere gegronde medische,
psychiatrische en/of sociale redenen naar het oordeel van de onderzoeker e.
Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen of andere metastasen van het
centrale zenuwstelsel (CZS). Deelnemers komen in aanmerking als hersen- of
andere CZS-metastasen asymptomatisch zijn of afdoende zijn behandeld.
CZS-metastasen mogen geen onmiddellijke behandeling vereisen. Ze moeten
neurologisch gezien zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (met uitzondering
van restverschijnselen of symptomen gerelateerd aan de behandeling van het CZS)
gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de randomisatie. Bovendien mogen
deelnemers ten minste 2 weken voorafgaand aan de randomisatie geen
corticosteroi*den gebruiken ofwel dagelijks een stabiele of afnemende
prednisondosis <= 10 mg gebruiken. f. Paraneoplastisch auto-immuunsyndroom
waarvoor systemische behandeling is vereist. g. Voorgeschiedenis van
idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis,
idiopathische pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve
pneumonitis op een CT-scan van de borst tijdens de screening. Voorgeschiedenis
van bestralingspneumonitis is toegestaan. h. Graad >= 2 perifere sensorische
neuropathie bij inschrijving bij het onderzoek. i. De deelnemer heeft een
resistente of actieve systemische schimmel-, bacterie*le, virale of een andere
infectie ondanks een passende anti-infectieuze behandeling, binnen 7 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. j. Positief
voor humaan immunodeficie*ntievirus (hiv) met een verworven
immunodeficie*ntiesyndroom (aids-)definie*rende opportunistische infectie in
het afgelopen jaar of een huidig CD4-aantal < 350 cellen/ul. Deelnemers met
bekend hiv komen in aanmerking als: i.) Ze hebben gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan randomisatie antiretrovirale therapie gekregen, zoals klinisch
gei*ndiceerd, terwijl ze deelnamen aan het onderzoek ii.) Ze gaan door met
antiretrovirale therapie zoals klinisch gei*ndiceerd terwijl ze deelnamen aan
het onderzoek iii.)CD4-tellingen en virale belasting worden gecontroleerd
volgens de standaard van zorg door een lokale zorgverlener OPMERKING: een
hiv-test moet worden uitgevoerd op locaties waar dit volgens plaatselijke eisen
verplicht is. Hiv-positieve deelnemers moeten worden uitgesloten indien lokaal
verplicht (zie bijlage 8). k. Significante resistente cardiovasculaire ziekten,
inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende: i.) Resistente
hypertensie, die wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg of
diastolische bloeddruk > 100 mmHg, ondanks een optimale medische behandeling.
ii.) Actieve coronaire hartziekte, met inbegrip van onstabiele of recent
gediagnosticeerde angina binnen 3 maanden na opname in het onderzoek. iii.)
Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden. iv.) Voorgeschiedenis van aangeboren
lange QT-syndroom. v.) Voorgeschiedenis van klinisch significante aritmiee*n,
zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren of torsade de pointes.
vi.) Resistent hartfalen, gedefinieerd als klasse 3 of 4 volgens de functionele
classificatie van de New York Heart Association. vii.) Voorgeschiedenis of
huidige diagnose van myocarditis. l. Deelnemers met een actieve, bekende of
vermoede auto-immuunziekte of ontstekingsziekte. Deelnemers met diabetes
mellitus type I, hypothyreoi*die waarvoor alleen hormonale substitutie nodig
is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecie) die niet
systemisch hoeven te worden behandeld of aandoeningen die naar verwachting niet
zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden
ingeschreven. m. Deelnemers met een aandoening die binnen 14 dagen na
randomisatie systemisch moet worden behandeld met corticosteroi*den (dagelijks
> 10 mg equivalent aan prednison) of andere immunosuppressiva. Dagelijkse doses
inhalatie- of topische steroi*den en vervangende bijnierschorshormonen > 10 mg
gelijkwaardig aan prednison zijn toegestaan in afwezigheid van actieve
auto-immuunziekte. n. Gelijktijdige maligniteit (aanwezig tijdens screening)
die behandeling vereist of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit actief
binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie. Deelnemers met een voorgeschiedenis
van eerdere maligniteiten komen in aanmerking als de behandeling ten minste 2
jaar vo*o*r randomisatie is voltooid en de deelnemer geen bewijs van ziekte
heeft. Deelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere
basaal-/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium of niet-invasieve kankers ter
plaatse die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen
ook in aanmerking. o. Deelnemers met een voorgeschiedenis van levensbedreigende
toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. behandeling met
CTLA-4- of PD-1/PD-L1-remmers of een ander antilichaam of geneesmiddel dat
specifiek is gericht op co-stimulatie van T-cellen of
immuuncontrolepuntroutes), behalve toxiciteiten die met standaard
tegenmaatregelen waarschijnlijk niet opnieuw zullen optreden (bijv.
hormoonvervanging na een bijniercrisis). p. Eerdere SARS-CoV-2-infectie binnen
10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor
ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. i) Acute symptomen
moeten zijn verdwenen en op basis van de beoordeling van de onderzoeker in
overleg met de Medische Monitor zijn er geen gevolgen waardoor de deelnemer een
hoger risico loopt om onderzoeksbehandeling te krijgen. q. Deelnemers kunnen
geen eerdere chemotherapie, bestralingstherapie of biologische therapie voor
SCLC hebben gehad. Eerder behandelde SCLC-deelnemers in een beperkt stadium
(LS-SCLC) zijn ook uitgesloten. 2. Eerdere/gelijktijdige therapie a. Onvermogen
om te voldoen aan beperkingen en verboden behandelingen zoals vermeld in
rubriek 7.7 van het protocol Gelijktijdige therapie. b. Behandeling met
aanvullende medicijnen (bijvoorbeeld kruidensupplementen of traditionele
Chinese medicijnen) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie/behandeling
voor algemene gezondheidsondersteuning of voor de behandeling van de ziekte die
wordt onderzocht. Dergelijke medicijnen zijn toegestaan als ze worden gebruikt
als ondersteunende zorg. Zie rubriek 7.7.1 van het protocol voor verboden
therapiee*n. c. Behandeling met een levend/verzwakt vaccin binnen 30 dagen na
de eerste onderzoeksbehandeling. d. Eerder SARS-CoV-2-vaccin binnen 7 dagen na
cyclus 1 Dag 1. Voor vaccins waarvoor meer dan e*e*n dosis nodig is, moet de
volledige reeks (bijv. vertraging in de inschrijving zou de studiedeelnemer
niet in gevaar brengen. 3. Bevindingen uit lichamelijke onderzoeken en
laboratoriumtests a. Bewijs van orgaandisfunctie of een klinisch significante
afwijking van normaal bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, ecg of
klinische laboratoriumbepalingen buiten de waarden die consistent zijn met die
van de doelpopulatie. b. Een van de volgende gevallen op een ecg met 12
afleidingen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel,
bevestigd door herhaalde beoordeling i.) PR-interval groter dan of gelijk aan
210 msec ii.) QRS-complex groter dan of gelijk aan 120 msec iii.) QT-interval
groter dan of gelijk aan 500 msec iv.) Met Fridericia*s formule gecorrigeerd
QT-interval groter dan of gelijk aan 450 ms c. Positieve testresultaten voor
hepatitis B-virus of hepatitis C-virus (HCV) die wijzen op de aanwezigheid van
een virus, bijvoorbeeld positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg,
Australie*-antigeen) of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) (tenzij het
HCV-ribonuclei*nezuur [RNA] negatief is). 4. Allergiee*n en bijwerkingen a.
Voorge
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-510700-36-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-001863-10-NL |
| CCMO | NL76650.029.21 |