Behandelprotocol voor kinderen en adolescenten met Acute Promyelocyten Leukemie

Acute Promyelocyten Leukemie (APL) is een subtype van Acute Myeloide Leukemie
(AML). APL wordt klinisch vaak gekarakteriseerd door een abnormale coagulatie,
meestal met hyperfibrinolyse, gedissemineerde intravasculaire coagulatie (CID),
en niet-specifieke proteolyse.
APL wordt gezien in ongeveer 4-8% van de kinderen met AML.
Bij kinderen met APL wordt vaker hyperleukocytose gezien in vergelijking met
volwassen patiënten. Ongeveer 35-40% van de kinderen met APL vallen in de HR
groep (WBC bij diagnose >=10 x 10 9/L), met een slechtere prognose. Dit is het
gevolg van zowel een verhoogd risico op overlijden in inductie, vooral als
gevolg van een bloeding, en een significant hoger aantal recidieven.
De meeste huidige behandelingen voor APL zijn gebaseerd op de combinatie van
ATRA en een anthracycline-bevattende chemotherapie. De introductie van ATRA in
de behandeling van volwassenen en kinderen met APL heeft geleid tot een
verhoging van het aantal remissies tot 98%, en tegelijkertijd een reductie van
morbititeit en mortaliteit (meestal als gevolg van vroege ernstige
coagulopathie).
Ondanks de sterke verbetering die bereikt is door de behandeling met ATRA en
anthracycline-bevattende therapieën, krijgt nog steeds ongeveer 20% van de
patiënten een recidief. Daarbij wordt er bij deze therapieën ook ernstige
toxiciteit gezien als gevolg van de beenmergonderdrukking, vaak resulterend in
levensbedreigende infecties en mogelijke late effecten zoals secundaire MDS/AML
en anthracycline-gerelateerde myocardiopathie.
In een recent gerandomiseerd onderzoek bij volwassenen met SR APL (WBC bij
diagnose < 10 x 10 9/L, APL0406 trial) liet een combinatie van arseen trioxide
(ATO) en ATRA een betere overleving en EFS zien met significant minder
toxiciteit, in vergelijking met de standaard ATRA + idarubicine (AIDA)
therapie. Eerstelijns behandeling met ATO is echter nog maar in een beperkt
aantal kinderen getest.
Vanwege de resultaten van zowel de ICC APL01 studie en de APL0406 studie bij
volwassenen, zal in dit onderzoek de eerste chemotherapie-vrije behandeling van
kinderen met APL getest worden, door een combinatie van ATRA/ATO +/- GO
gebaseerd op risico-stratificatie. We verwachten hierbij minder ernstige
hematologische toxiciteit en therapie gerelateerd overlijden, en daarmee dus
een verbeterde uitkomst voor deze kinderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518669-83-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Bepalen van de effectiviteit (event free survival, EFS) van de behandeling met
een combinatie van ATA en ATRA van nieuw gediagnosticeerde kinderen en jongeren
met SR APL, en het onderzoeken van de veiligheid en effectiviteit van een
combinatie therapie bestaande uit ATRA/ATO met GO in HR APL.

Secundaire doelstellingen:
• Evaluatie van de korte- en langetermijn toxiciteit van ATO gecombineerd met
ATRA (SR APL) of ATRA + GO (HR APL) bij de behandeling van kinderen en jongeren
met APL
• Vergelijken van de minimale restziekte (MRD) met die van de vorige
AIDA-protocollen, COG protocollen en ICC APL study01
• Schatten van de cumulatieve incidentie van zowel moleculaire als
hematologische recidieven
• Bepalen van de totale overleving en aantal vroege overlijdens
• Prospectieve evaluatie van de impact van FLT3-ITD in deze patiënten populatie
• Vergelijken van de duur van ziekenhuisopnames en kwaliteit van leven met die
in de vorige AIDA-protocollen en ICC APL study01

De ICC APL study02 is een internationale, multi-center niet-gerandomiseerde
studie, met een behandeling gebaseerd op risico-stratificatie zoals in ICC APL
study01, en de ervaringen bij volwassen patiënten met SR APL met betrekking tot
effectiviteit van de combinatie van ATRA plus ATO.
Het HR deel van de studie is gestart na een safety run-in fase waarin 6
patiënten werden geïncludeerd. De toxiciteits data van deze 6 patiënten is
beoordeeld, en daarbij zijn geen problemen geconstateerd.

De introductie van ATRA in de behandeling van APL is cruciaal geweest vanwege
zowel de antileukemische effectiviteit, als in het verminderen van de
toxiciteit en het aantal patiënten dat in een vroeg stadium overlijdt. Recenter
is ATO voor het eerst geïntroduceerd in de behandeling van volwassen patiënten
met resistente of gerecidiveerde PML/RARα positieve APL. Hierbij werd een hoog
genezingspercentage gezien, en minder toxiciteit.
In een recente gerandomiseerde klinische studie bij volwassen SR APL patiënten
die werden behandeld met een combinatie van ATO en ATRA werd een groter
overlevingspercentage gezien, met significant minder toxiciteit en een betere
kwaliteit van leven, in vergelijking met de standaard AIDA behandeling.

Bijwerkingen van GO zijn beenmergonderdrukking, allergische reacties en lever
toxiciteit, inclusief sinusoidal obstruction syndrome (SOS). GO heeft een sterk
antileukemische werking laten zien, in het bijzonder ook bij APL, vanwege een
hoge expressie van het CD33 antigen in APL cellen.

Omdat wij denken dat dit de best beschikbare behandeling is voor kinderen en
jongeren met APL, is behandeling volgens dit protocol de standaardbehandeling
van kinderen en jongeren met APL. Wij verwachten dat er met deze behandeling
minder bijwerkingen zullen zijn.