Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter fase 3-onderzoek naar ravulizumab bij volwassen en adolescente deelnemers met trombotische microangiopathie (TMA) na een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)

Trombotische microangiopathie (TMA) is een potentieel fatale complicatie van
hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) na de transplantatie, presenteert
zich in de vorm van endotheelletsel en tast de nieren en andere organen aan. Er
bestaan momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de behandeling van
patiënten met HSCT TMA. De primaire interventie voor HSCT TMA bestaat uit
stopzetting van middelen en/of behandeling van aandoeningen die TMA activeren.
Bij sommige patiënten resulteert de stopzetting van het verstorende middel
en/of de behandeling van een eventueel daarmee geassocieerde activerende
aandoening echter niet in een omkering van de HSCT TMA. Andere mogelijkheden
van ondersteunende zorg geven een beperkte klinische respons. Gezien de ernst
van de ziekte en de beperkingen van de beschikbare interventies is er een
aanzienlijke onvervulde behoefte aan ontwikkeling van aanvullende behandelingen
die werkzaam en veilig zijn voor patiënten met HSCT TMA.
Het is aangetoond dat complement een belangrijke rol bij de pathogenese van
HSCT TMA speelt, en complementremming met behulp van eculizumab heeft
potentieel voordeel aangetoond bij de behandeling van patiënten met HSCT TMA.
Aangezien ravulizumab, net als eculizumab, resulteert in volledige en
aanhoudende remming van vrij C5, luidt de hypothese dat ravulizumab op
soortgelijke wijze effectief zou moeten zijn bij de behandeling van HSCT TMA.
Ravulizumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam, een biologische
entiteit ontwikkeld voor de behandeling van complementgemedieerde aandoeningen,
waaronder paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en atypisch hemolytisch
uremisch syndroom (aHUS) waarvoor ravulizumab is goedgekeurd in de Europese
Unie.
Ravulizumab bindt aan het complementeiwit C5 en remt daarmee de splitsing
daarvan in C5a en C5b tijdens de complementactivatie. Deze remming verhindert
de afgifte van de pro-inflammatoire mediator C5a en remt de vorming van het
cytolytisch porievormend membraanaanvalcomplex C5b-9.
Het voorgestelde doseringsschema zal naar verwachting remming van het terminale
complement bereiken bij patiënten met HSCT TMA.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510107-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het beoordelen van de werkzaamheid van ravulizumab ten opzichte van placebo bij
de behandeling van volwassen en adolescente deelnemers met HSCT TMA.

Dit is een uit twee stadia bestaand, multicenter fase 3-onderzoek naar
ravulizumab bij adolescente (12 tot 17 jaar oude) en volwassen deelnemers met
trombotische microangiopathie (TMA) na hematopoëtische stamceltransplantatie
(HSCT).

In stadium 1 krijgen alle deelnemers een op gewicht gebaseerd doseringsschema van ravulizumab plus goede ondersteunende zorg (best supportive care, BSC). In stadium 2 worden de deelnemers in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling, gedurende 26 weken, met ofwel het in stadium 1 bevestigde, op gewicht gebaseerde doseringsschema van ravulizumab plus BSC ofwel de overeenstemmende placebo plus BSC.

De deelname van de onderzoeksdeelnemers aan dit onderzoek duurt 53 weken en
bestaat uit een keuringsperiode, een behandelingsperiode en een vervolgperiode.
Tijdens de behandelingsperiode dienen de onderzoeksdeelnemers 14 keer naar het
onderzoekscentrum te komen. Tijdens de vervolgperiode wordt gedurende nog eens
ongeveer 6 maanden contact onderhouden met de onderzoeksdeelnemers. Naast de
hierboven beschreven interventie gaat deelname aan dit onderzoek gepaard met
het afnemen van bloed tijdens meerdere bezoeken, stralingsblootstelling via
röntgenfoto's of CT-scans van de thorax, een rectaal uitstrijkje indien geen
ontlastingsmonster kan worden afgenomen en, indien van toepassing, vaccinaties.
De onderzoeksdeelnemers worden aan het volgende onderworpen: vragen betreffende
de medische voorgeschiedenis; zwangerschapstesten; bepaling van vitale
functies; lichamelijk onderzoek; ECG's; echocardiogrammen; vragenlijsten over
de kwaliteit van leven; verzamelen van ontlastingsmonsters en urinemonsters.
Van onderzoeksdeelnemers wordt verwacht dat zij niet aan andere medische
onderzoeken deelnemen, hun afspraken voor de bezoeken nakomen, de instructies
van het onderzoeksteam opvolgen, te allen tijde een patiëntenkaart bij zich
dragen, geen sperma/eicellen doneren en geschikte anticonceptiemethoden
gebruiken.

Ernstige bijwerkingen
Meningokokkeninfectie/meningokokkensepsis is een bijwerking die soms optreedt
en bij minder dan 1% van de patiënten wordt waargenomen. De infectie kan het
weefsel rond de hersenen en het ruggenmerg aantasten (meningokokkenmeningitis)
of kan zich in het bloed ontwikkelen (meningokokkensepsis).
Meningokokkeninfecties kunnen snel levensbedreigend of dodelijk worden.
Andere ernstige infecties, waaronder gedissemineerde gonokokkeninfectie, zijn
gemeld met ravulizumab. U loopt mogelijk risico op deze infectie die wordt
veroorzaakt door de bacterie Neisseria gonorrhoeae

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 10% van de
patiënten)
o Diarree
o Reacties op de injectieplaats (bij SC-toediening)
o Nasofaryngitis (zwelling van de neusholtes en keel)
o Bovenste luchtweginfectie (verkoudheid)
o Hoofdpijn

Gezien de grote onvervulde behoefte aan effectieve therapieën voor HSCT TMA, de
resultaten bij deze patiëntenpopulatie met de momenteel beschikbare zorg én de
genomen maatregelen om het risico voor deelnemers aan dit onderzoek zo veel
mogelijk te beperken, worden de in verband met ravulizumab geïdentificeerde
mogelijke risico's gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die aan
deelnemers met HSCT TMA geboden kunnen worden.