Het doel van het fenebrutinib-ontwikkelingsprogramma bij MS is het evalueren van de voordelen en risico's van fenebrutinib-behandeling voor het hele spectrum van patiënten met MS. Op basis van de bestaande toxicologie, farmacologie en klinische…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidsdoel van deze studie is het evalueren van de
werkzaamheid van fenebrutinib vergeleken met teriflunomide op basis van de
primaire eindpunt van Annualized Relapse Rate (zie Sectie 4.5.11 voor protocol
definitie van terugval)
Een gedetailleerde beschrijving van de primaire schattingen wordt gegeven in
paragraaf 2.1.1 en 6.4.1.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire werkzaamheidsdoelstelling voor deze studie is om de werkzaamheid
van fenebrutinib te evalueren behandeling vergeleken met teriflunomide op basis
van de volgende eindpunten:
• Tijd tot aanvang van 12 weken durende composite bevestigde
invaliditeitsprogressie (cCDP12), gedefinieerd als de tijd vanaf de basislijn
tot het eerste optreden van een progressiegebeurtenis volgens ten minste een
van de volgende drie criteria moet worden. Dit moet worden bevestigd tijdens
een regelmatig gepland bezoek dat ten minste 12 weken na de eerste progressie
is:
- Een verhoging van de EDSS-score ten opzichte van de uitgangswaarde van>
= 1,0 punt bij patiënten met een EDSS-score bij aanvang van <= 5,5 of een
stijging van> = 0,5 patiënten met een EDSS-score bij aanvang van> 5,5
(bevestigde progressie van invaliditeit [CDP])
- >= 20% toename vanaf baseline in de T25FWT
- >= 20% toename vanaf baseline in de tijd om de 9-HPT te voltooien
• Tijd tot aanvang van 24 weken durende bevestigde invaliditeitsprogressie
(CDP24)
• Totaal aantal T1Gd + laesies zoals gedetecteerd door MRI
• Totaal aantal nieuwe en / of vergrote T2-gewogen laesies gedetecteerd door MRI
• De mate van procentuele verandering in het totale hersenvolume vanaf week 24
beoordeeld door middel van MRI
• Verandering in door de patiënt gerapporteerde fysieke impact van MS, zoals
gemeten door de Multiple Sclerosis Impact Scale (29-item), versie 2 (MSIS-29
v2) fysieke schaal)
• Tijd tot aanvang van 12 weken bevestigde 4-punts verslechtering in de Symbol
Digit Modalities Test (SDMT) -score
• Verandering van baseline tot week 48 in de concentratie van serum NfL
De secundaire eindpunten hierboven weerspiegelen niet de volgorde van de
statistische hiërarchie.
Achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire, demyeliniserende en
degeneratieve ziekte van het CZS die ongeveer 900.000 mensen in de Verenigde
Staten treft (Wallin et al. 2019) en 2,3 miljoen mensen wereldwijd (GBD 2016
Multiple Sclerosis Collaborators 2019).
Momenteel is de kwantitatieve relatie tussen 90% inhibitie van BTK en
voorgesteld klinisch eindpunt (d.w.z. ARR) bij MS onbekend. De rol van
BTK-remming bij MS is vastgesteld aan de hand van de resultaten van twee
gerandomiseerde klinische fase II-onderzoeken, waarbij één studie (NCT02975349)
de veiligheid en werkzaamheid van evobrutinib bij patiënten met RMS evalueerde
(Clinicaltrials.gov 2016; Montalban et al. 2019) en één studie (NCT03889639)
evalueerde SAR442168 bij patiënten met RMS (Clinicaltrials.gov 2020; Sanofi
Virtual Scientific Meeting 2020). Gezien het vergelijkbare werkingsmechanisme,
suggereren de resultaten van deze fase II-onderzoeken dat fenebrutinib een
positief behandelingseffect zal hebben op de pathofysiologie van MS en dus
verdere studie van deze BTK-remmer (fenebrutinib) bij MS ondersteunen. Zie
sectie 1 van het protocol.
Doel van het onderzoek
Het doel van het fenebrutinib-ontwikkelingsprogramma bij MS is het evalueren
van de voordelen en risico's van fenebrutinib-behandeling voor het hele
spectrum van patiënten met MS. Op basis van de bestaande toxicologie,
farmacologie en klinische ervaring met fenebrutinib 200 mg tweemaal daags bij
andere auto-immuunziekten in combinatie met de werkzaamheid waargenomen bij
patiënten met MS met andere BTK-remmers, het potentiële effect op DA en
progressiebiologie samen met het gunstige veiligheidsprofiel in andere
auto-immuunindicaties geven een redelijke verwachting dat evaluatie van
fenebrutinib bij patiënten met MS zal resulteren in een gunstige
baten-risicobeoordeling.
Onderzoeksopzet
Onderzoek GN41851 is een fase III, gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind,
dubbeldummy onderzoek met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid
van fenebrutinib te evalueren in vergelijking met teriflunomide bij volwassen
patiënten met RRMS en actieve secundair progressieve MS, gezamenlijk aangeduid
als RMS . Alle in aanmerking komende patiënten worden 1: 1 gerandomiseerd via
een interactief spraak- of webgebaseerd responssysteem (IxRS) naar een van de
twee armen:
- Fenebrutinib-behandelarm: fenebrutinib (200 mg oraal [PO] BID) met
teriflunomide-matching placebo
- Teriflunomide behandelarm: teriflunomide (14 mg PO QD) met
fenebrutinib-matching placebo op een geblindeerde manier
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit onderzoek zal bestaan uit de volgende fasen: • Screeningsfase • Dubbelblinde behandelingsfase (DBT) • Post-DBT-veiligheidsopvolgingsfase (post-DBT-SFU) • Optionele open-label extensie (OLE) fase • OLE-veiligheidsopvolgingsfase (OLE-SFU) Details voor elke studiefase zijn te vinden in paragraaf 3.1.2, 3.1.3, 3.1.5 en 3.1.6. De onderzoeksduur zal voor elke patiënt variëren omdat de primaire analyse gebeurtenisgestuurd is. Dubbelblinde behandeling (DBT) fase: Patiënten zullen ofwel fenebrutinib 200 mg PO tweemaal daags met teriflunomide-matchende placebo of teriflunomide 14 mg PO QD met fenebrutinib-matchende placebo krijgen in de DBT-fase. Patienten moeten elke 3 weken gedurende de eerste 16 weeks, elke 4 weken tot week 24 en daarna elke 12 weken naar het behandelcentrum komen. Halfgestructureerde telefonische interviews zullen tijdens de DBT-fase elke 6 weken (+- 3 dagen) tussen studiebezoeken plaatsvinden.
Inschatting van belasting en risico
De algemene belasting voor de patiënt bestaat onder meer uit het regelmatig
naar het ziekenhuis komen (om de 2 weken eerste 16 weken, dan om de 4 weken tot
week 24, daarna om de 12 weken) en bloedafname (elk bezoek) en diverse
onderzoeken en interviews.
De patiënten moeten het medicijn dagelijks innemen en dit bijhouden. IMP kan
tot verschillende bijwerkingen leiden.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd 18-55 jaar
• Expanded Disability Status Scale score (EDSS) van 0,0-5,5 bij screening
• Een diagnose van RMS in overeenstemming met de herziene McDonald-criteria van
2017
• Neurologisch stabiel gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan
randomisatie en basislijnbeoordelingen
• Mogelijkheid om de 9-HPT te voltooien voor elke hand in < 240 seconden
• Mogelijkheid om de getimede 25-voet looptest uit te voeren in < 150 seconden
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: instemming met onthouding of
anticonceptie, en instemming om geen eicellen te doneren, vrouwen aan
onthouding blijven doen of anticonceptie gebruiken met een uitvalpercentage van
< 1% per jaar tijdens de behandelperiode, gedurende 8 weken na de laatste dosis
studiemedicatie en totdat het teriflunomide-eliminatieprotocol is voltooid
• Voor mannen: instemming met onthouding of een condoom te gebruiken, en
instemming om geen sperma te doneren, mannen moeten aan onthouding blijven doen
of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsfase, gedurende 8 weken daarna
de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot voltooiing van het
teriflunomide-eliminatieprotocol. Mannen moeten in dezelfde periode ook afzien
van het doneren van sperma
zie paragraaf 4.1.1 voor alle inclusie criteria
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Een diagnose van PPMS of niet-actieve SPMS
• Ziekteduur van > 10 jaar vanaf het begin van de symptomen en een EDSS-score
bij screening < 2.0
• Elke bekende of vermoede actieve infectie bij screening; of elke ernstige
infectie-episode die ziekenhuisopname vereist, of behandeling met
IV-antimicrobiële middelen binnen 8 weken voorafgaand aan en tijdens screening
of behandeling met orale antimicrobiële middelen binnen 2 weken voorafgaand aan
en tijdens screening. Onychomycose is geen exclusiecriterion, tenzij het wordt
behandeld met systemische therapie.
• Voorgeschiedenis van kanker, waaronder hematologische maligniteit en solide
tumoren binnen 10 jaar na screening.
• Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen die de diagnose
van MS of beoordelingen van werkzaamheid of veiligheid tijdens het onderzoek
kunnen verstoren, klinisch significante cardiovasculaire, psychiatrische,
pulmonale, nier-, lever-, endocriene, metabole of gastro-intestinale
aandoeningen
• Elke bijkomende ziekte die mogelijk een chronische behandeling met
systemische corticosteroïden, immunosuppressiva of specifieke medicatie vereist
gedurende het onderzoek.
• Geschiedenis van alcohol- of ander drugsmisbruik binnen 12 maanden
voorafgaand aan screening
• Elke eerdere behandeling met immuunmodulerende of immunosuppressieve
medicatie zonder een geschikte wash-outperiode
• Ontvangst van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voorafgaand
aan randomisatie
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan
zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of 8 weken (met versnelde
eliminatieprocedure voor teriflunomide (ATEP)) na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel
• Mannelijke deelnemers die van plan zijn een kind te verwekken tijdens het
onderzoek of 8 weken (met ATEP) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Aanwezigheid van cirrose (Child-Pugh-klasse C) of het syndroom van Gilbert.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004857-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04586010 |
| CCMO | NL75413.056.20 |