Fase I dosisescalatie1. Bepalen van de RP2D in termen van veiligheid en verdraagbaarheid van:•i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC•i.t. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers•i.v.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Voortplantingsorgaan- en urogenitale neoplasmata, geslacht niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
HPV16 positive cancers: head and neck squamous cell carcinoma, anal squamous cell carcinoma, cervical, vulvar, penile, vaginal cancer
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase I dosisescalatie
• Incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (dose limiting toxicity, DLT) als
gevolg van de toediening van de eerste dosis onderzoeksmiddel tijdens de
DLT-observatieperiode
Fase II dosisexpansie
De tumorrespons wordt door de onderzoeker beoordeeld aan de hand van RECIST en
iRECIST:
•Objectief responspercentage (objective response rate, ORR)
•Percentage ziektebeheersing (disease control rate, DCR)
Secundaire uitkomstmaten
Fase I dosisescalatie
•Veiligheid: type, frequentie en ernst van bijwerkingen (AE's) en ernstige
bijwerkingen (SAE's)
•Verdraagbaarheid: dosisonderbrekingen, dosisverlagingen en dosisintensiteit,
en evaluaties van laboratoriumwaarden
•De tumorrespons wordt door de onderzoeker beoordeeld aan de hand van RECIST en
iRECIST:
-Objectief responspercentage (ORR)
-Percentage ziektebeheersing (DCR)
Fase II dosisexpansie
De tumorrespons wordt door de onderzoeker beoordeeld aan de hand van RECIST en
iRECIST:
•Totale overleving (overall survival, OS)
•Progressievrije overleving (progression-free survival, PFS)
•Duur van de respons (duration of response, DOR)
•Veiligheid: type, frequentie en ernst van bijwerkingen (AE's) en ernstige
bijwerkingen (SAE's)
•Verdraagbaarheid: dosisonderbrekingen, dosisverlagingen en dosisintensiteit,
en evaluaties van laboratoriumwaarden
Achtergrond van het onderzoek
Humaan papillomavirus (HPV)-infectie wordt in verband gebracht met
verschillende typen kanker. Maligne transformatie van cellen door HPV maakt
integratie van HPV virale genoomelementen in het genoom van de gastheer
noodzakelijk. Het genereren en instandhouden van de HPV 16+ maligne toestand
van een cel vereist consistente expressie van E7- en E6-eiwitten vanuit HPV, en
derhalve vormen E7 en E6 een potentieel doelwit van immunotherapie. HB-201- en
HB-202-therapie richt zich op tumoren geïnduceerd door HPV 16, door expressie
van een kunstmatig antigeen fusie-eiwit van E7 en E6 vanuit HPV 16 (E7E6), en
induceert daarbij naar verwachting een robuuste CD8+ T-celrespons.
Significante preklinische gegevens zijn gegenereerd die krachtige werkzaamheid
aantonen in HPV 16-kankermodellen met behulp van zowel intraveneuze als
intratumorale toediening van HB-201 en HB-202. In diermodellen werd waargenomen
dat HB-201 en HB-202 zeer immunogeen zijn, resulterend in een robuuste CD8+
T-celrespons. Op basis van de niveaus aan antigeenspecifieke CD8+ T-cellen
geïnduceerd door HB-201 en HB-202 in preklinische modellen, met name indien
vergeleken met de niveaus geïnduceerd door andere benaderingen (waaronder
adoptieve celtherapieën), zijn wij van mening dat monotherapie met HB-201 en/of
sequentiële alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 de potentie
heeft/hebben om therapeutisch voordeel te bieden aan patiënten met een breed
scala aan HPV 16+ tumoren.
Gezien de extreem lage percentages van de respons op bestaande therapieën en de
beperkte totale overleving van patiënten met gevorderde HPV 16-positieve
kankers, zou elke behandeling die een kans op levensverlenging biedt, moeten
worden ontwikkeld.
Doel van het onderzoek
Fase I dosisescalatie
1. Bepalen van de RP2D in termen van veiligheid en verdraagbaarheid van:
•i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC
•i.t. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers
•i.v. toediening van HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC
•i.v. toediening van HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers
Fase II dosisexpansie
1. Beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van:
•i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC
•i.t. toediening van HB-201 gevolgd door i.v. toediening van HB-201 bij
patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers
•i.v. toediening van HB-201 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met
HPV 16+ bevestigd HNSCC
•sequentiële alternerende i.v. toediening van HB-201 en HB-202 bij patiënten
met HPV 16+ bevestigd HNSCC
•i.t. toediening van HB-201 gevolgd door sequentiële alternerende i.v.
toediening van HB-201 en HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers
•sequentiële alternerende i.v. toediening van HB-201 en HB-202 in combinatie
met pembrolizumab bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC
Onderzoeksopzet
Dit is een first-in-human multinationaal, multicenter, open-label fase
I/II-onderzoek naar monotherapie met HB-201 en alternerende
tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 bij patiënten met 16+ bevestigde
kankers; dit onderzoek bestaat uit twee delen: fase I dosisescalatie en fase II
dosisexpansie. In de voorgestelde fase I dosisescalatie wordt de veilige
aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van monotherapie met HB-201 en alternerende
therapie met HB-201 en HB-202 beoordeeld bij zowel intraveneuze als - voor
HB-201 - intratumorale toedieningen (alleen eerste dosis).
In fase II dosisexpansie worden de veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze
toedieningen van monotherapie met HB-201 en alternerende tweevectorentherapie
met alleen HB-201 en HB-202 en in combinatie met pembrolizumab beoordeeld. Ook
worden in deze fase de veiligheid en werkzaamheid geëvalueerd van een initiële
intratumorale toediening van HB-201 gevolgd door i.v. monotherapie met HB-201
of i.v. alternerende tweevectorentherapie met alleen HB-201 en HB-202 en in
combinatie met pembrolizumab.
Patiënten met HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) worden
ingeschreven in de groepen die de intraveneuze behandeling krijgen. Patiënten
met HPV 16+ HNSCC en andere HPV 16+ bevestigde kankers met een toegankelijke
tumorlaesie worden opgenomen in de groepen die de intratumorale behandeling
krijgen.
Het onderzoek duurt ongeveer 5 jaar tot aan de voltooiing, inclusief een
langetermijnopvolging, en wordt uitgevoerd als een multicenter, multinationaal,
open-label veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten met HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) worden ingeschreven in de groepen die de intraveneuze behandeling krijgen. Patiënten met HPV 16+ HNSCC en andere HPV 16+ bevestigde kankers met een toegankelijke tumorlaesie worden opgenomen in de groepen die de intratumorale behandeling krijgen. Het type behandeling dat de patiënt krijgt, is afhankelijk van de onderzoeksfase waarin hij/zij is ingedeeld. In fase I krijgt de patiënt ofwel alle doses van het onderzoeksmiddel intraveneus (in een ader) ofwel de eerste dosis van het onderzoeksmiddel intratumoraal (in de tumor), terwijl alle latere doses van het onderzoeksmiddel intraveneus worden toegediend. Het is de bedoeling om vier verschillende doses van de onderzoeksmiddelen te bestuderen. In fase II zullen de >aanbevolen doses> van de onderzoeksmiddelen zoals bepaald in fase I worden gebruikt. Afhankelijk van de groep waaraan de patiënten worden toegewezen, krijgen ze de onderzoeksmiddelen alleen ofwel samen met pembrolizumab intraveneus toegediend. Patiënten die een toegankelijke tumorlaesie hebben, krijgen de eerste dosis van de onderzoeksmiddelen intratumoraal. Pembrolizumab wordt toegediend volgens een schema van 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke 6 weken, waarbij het schema overlapt met de onderzoeksbezoeken.
Inschatting van belasting en risico
Op basis van de niveaus aan antigeenspecifieke CD8 cytotoxische T-cellen
geïnduceerd door HB-201 en door HB-201 en HB-202 in niet-klinische modellen,
met name indien vergeleken met de niveaus geïnduceerd door andere benaderingen
(waaronder adoptieve celtherapieën), hebben monotherapie met HB-201 en
alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 de potentie om
therapeutisch voordeel te bieden aan patiënten met een breed scala aan HPV 16+
tumoren.
Gezien de extreem lage percentages van de respons op bestaande therapieën en de
beperkte OS van patiënten met gevorderde HPV 16+ kankers, zou elke behandeling
die een kans op levensverlenging biedt, moeten worden ontwikkeld.
Daarom luidt de verwachting dat de voordelen van monotherapie met HB-201 en
alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 significant opwegen
tegen het verwaarloosbaar risico op het ontwikkelen van bijwerkingen (AE's).
De deelname van onderzoeksdeelnemers aan dit onderzoek duurt gemiddeld ongeveer
52 weken en bestaat uit een keuringsperiode, behandelingsperiode en een
vervolgperiode. Tijdens de behandelingsperiode moeten de onderzoeksdeelnemers
de onderzoekslocatie bezoeken om hun behandeling te ontvangen en hun
veiligheids-/werkzaamheidsbeoordelingen te doen, evenals monsterverzameling
voor biomarkeranalyses.
Tijdens de vervolgperiode wordt elke 6-8 weken contact met de
onderzoeksdeelnemers opgenomen voor opvolging van progressievrije overleving
(PFS) en elke 12 weken voor langetermijnopvolging. Naast de hierboven
beschreven interventie gaat deelname aan dit onderzoek gepaard met bloedafnames
tijdens meerdere bezoeken; ook gaat deelname mogelijk gepaard met een
tumorbiopsie tijdens de keuring en op de dag van de eerste toediening van het
onderzoeksmiddel, en mogelijk ook met blootstelling aan straling via CT- of
MRI-scans. Ook worden monsters van speeksel, feces (bijv. fecaal uitstrijkje)
en urine afgenomen en verzameld.
Publiek
Helmut-Qualtinger-Gasse 2
Vienna 1030
AT
Wetenschappelijk
Helmut-Qualtinger-Gasse 2
Vienna 1030
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Alle patiënten:
- 18 jaar of ouder
- >= 1 meetbare laesie bij beeldvorming voor tumorrespons volgens RECIST en
iRECIST
- ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.
- Eerdere curatieve bestralingstherapie moet >= 4 weken voorafgaand aan de
toediening van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Eerdere focale
palliatieve radiotherapie moet >= 2 weken voorafgaand aan de toediening van de
onderzoeksbehandeling zijn voltooid.
- De laboratoriumwaarden bij de keuring moeten voldoen aan de in het protocol
gespecificeerde criteria
- Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen moeten voorafgaand aan de
eerste toediening van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest
hebben op basis van het gehalte β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) in serum
of moeten chirurgisch/biologisch steriel (hysterectomie of bilaterale
oöforectomie) of postmenopauzaal zijn.
- Mannelijke patiënten met seksuele partners die kinderen kunnen krijgen kunnen
aan het onderzoek deelnemen als ze ermee instemmen barrière-anticonceptie te
gebruiken vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot en met 5
maanden na de toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.
Behandelgroep 1, -groep 3, -groep 4, -groep 5, -groep A of -groep D:
- Documentatie van HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC)
bevestigd via genotyperingstests
- Tumorprogressie of -recidief bij standaardbehandeling, inclusief >= 1
systemische behandeling, of deelnemer is een patiënt voor wie de
standaardbehandeling gecontra-indiceerd is.
Behandelgroep 2, -groep 4, -groep C of -groep F:
- Documentatie van HPV 16+ kanker bevestigd via genotyperingstests
- Tumorprogressie of -recidief bij standaardbehandeling, inclusief >= 1
systemische behandeling
- Veilige en toegankelijke tumorlocatie geschikt voor biopsie en intratumorale
(i.t.) toediening
- Afgezien van de voor biopsie en i.t. toediening geschikte tumorlocatie(s)
>= 1 meetbare laesie voor beoordeling volgens RECIST
Behandelgroep B of -groep E:
- Documentatie van HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC)
bevestigd via genotyperingstests
- Moeten in aanmerking komen, conform de standaardzorg, voor behandeling met
pembrolizumab
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Onbehandelde en/of symptomatische gemetastaseerde centrale zenuwstelsel
(CZS)-ziekte en/of carcinomateuze meningitis. Met enkele uitzonderingen voor
behandelde en stabiele hersen-/CZS-metastasen
- Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel
van de onderzoeker het risico dat met de deelname aan het onderzoek/de
toediening van de behandeling gepaard gaat, vergroot
- Gelijktijdige maligniteit die klinisch significant is of actieve interventie
vereist
- Actieve, bekende of vermoede auto-immuunaandoeningen of inflammatoire
aandoeningen waarvoor immuunonderdrukkende therapie nodig is
- Toxiciteit toegeschreven aan eerdere systemische antikankertherapie,
waaronder bestraling en chirurgie, uitgezonderd alopecia en vermoeidheid die
voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel niet is afgezakt
naar graad 1 of de uitgangswaarde
- Niet voldoen aan de in het protocol gespecificeerde washout-perioden voor
geneesmiddelen die volgens het protocol niet toegestaan zijn
- Behandeling met chemotherapie, biologische of experimentele therapie voor
kanker binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling
tenzij, van geval tot geval, anders overeengekomen tussen de opdrachtgever en
de onderzoeker op basis van de halfwaardetijd van de antikankertherapie.
Uitzondering: lopende behandeling met pembrolizumab is toegestaan indien de
onderzoeksdeelnemer wordt ingeschreven in een backfill-cohort waarin
pembrolizumab wordt voortgezet en ofwel monotherapie met HB-201 ofwel
alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 wordt toegevoegd.
- Eerdere anafylactische of andere ernstige reactie op toediening van humaan
immunoglobuline of antilichaamformulering
- Positief hepatitis-B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus
(HCV)-antilichaam, wat duidt op een acute of chronische infectie
- Bekende voorgeschiedenis van aids.
Voor patiënten die pembrolizumab krijgen:
- Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op pembrolizumab
- Elke contra-indicatie voor behandeling met pembrolizumab volgens de
bijsluiter of de samenvatting van de productkenmerken
- Transplantatie van allogeen weefsel/een solide orgaan.
- Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig
waren, of patiënt heeft op dit moment pneumonitis.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000907-34-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04180215 |
| CCMO | NL78667.000.21 |