In deze studie valideren we of DNA-methyleringsmerkers (non-)regressie van HGAIN kunnen voorspellen, waardoor er een onderscheid kan worden gemaakt tussen HGAIN dat onmiddelijke behandeling behoeft versus HGAIN waarbij een "watchfull waiting…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Anorectale aandoeningen NEG
- Virale infectieziekten
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Het primaire eindpunt is de regressie / niet-regressiedichotomie van elke
individuele HGAIN-laesie bij aanvang.
• Het primaire eindpunt is gebaseerd op de histologische uitkomst van de
biopten van 24 maanden follow-up van elke individuele HGAIN-laesie.
• De histologische uitkomst is gebaseerd op de LGAIN / HGAIN-dichotomie volgens
de LAST-criteria.
• Om elke individuele HGAIN-laesie op te volgen, wordt de locatie ervan
geregistreerd gebruik makend van 8 segmenten (octanten) langs de cirkelvormige
transformatiezone in het anale kanaal.
• Regressie wordt gedefinieerd als elke door biopt bewezen LGAIN, of geen
AIN-laesie in de octant van een individuele HGAIN-laesie die eerder bij de
aanvang is waargenomen, of in een van de aangrenzende octanten.
• Als er na 24 maanden geen klinische laesie zichtbaar is na HRA, wordt
willekeurig een biopt verkregen van de octant waar de individuele HGAIN-laesie
eerder bij aanvang werd gezien.
• HGAIN-non-regressie wordt gedefinieerd als elke door biopten bewezen
HGAIN-laesie of anale kanker in de octant van een individuele HGAIN-laesie die
eerder bij aanvang werd gezien, of in een van de aangrenzende octanten.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten zijn:
• De histologische uitkomst van elke individuele HGAIN-laesie bij de
follow-upbezoeken van 6, 12 en 18 maanden.
• De klinische uitkomst van elke individuele HGAIN-laesie bij de
follow-upbezoeken van 6, 12, 18 en 24 maanden, gedefinieerd als een verandering
in de grootte gemeten door het aantal octanten van het aangetaste anale
oppervlak
• Algehele HGAIN-ziekte: het klinische resultaat van alle HGAIN-laesies
gecombineerd tijdens de follow-upbezoeken van 6, 12, 18 en 24 maanden,
gedefinieerd als een verandering in de grootte van elke HGAIN-laesie, gemeten
aan de hand van het aantal octanten van het aangetaste anale oppervlak,
inclusief incidentele HGAIN-laesies tijdens en tussen follow-upbezoeken.
• Algehele HGAIN-ziekte: het histologische resultaat van alle HGAIN-laesies
gecombineerd tijdens de follow-upbezoeken van 6, 12, 18 en 24 maanden.
• HRQoL van de studiepopulatie vergeleken met de controlepopulatie bij aanvang
en de follow-upbezoeken van 6 en 24 maanden.
Voor de substudie zijn de eindpunten:
1. De frequentie en het fenotype van CXCR3+ TRM's in AIN-laesies van
HIV-positieve en HIV-negatieve individuen te bepalen.
2. HIV-specifieke veranderde immuunroutes identificeren die geassocieerd zijn
met CXCR3-expressie, tumorprogressie en/of afwijkende immuunresponsen op HPV op
eencellig niveau.
3. De aanwezigheid en functionele relevantie van cTRM's in HPV valideren door
hun kloonsequentie en fenotype in precancereuze laesies te karakteriseren.
4. Het identificeren van hotspots van intensieve antivirale HPV-afweer en
cel-celinteractie in de precancereuze laesie op subcompartimenteel niveau met
behulp van beeldvormende en transcriptomische benaderingen.
Achtergrond van het onderzoek
Het is bekend dat humaan papillomavirus (HPV) geïnduceerde voorlopers van
anuskanker, hooggradige anale intra-epitheliale neoplasie (HGAIN), een hoge
kans hebben op spontane regressie. De huidige histopathologische beoordeling
kan geen onderscheid maken tussen HGAIN dat waarschijnlijk in regressie gaat en
HGAIN dat waarschijnlijk persisteert of kanker wordt. Om anuskanker te
voorkomen, wordt momenteel alle HGAIN behandeld met elektrocauterisatie, wat
leidt tot substantiële overbehandeling.
Doel van het onderzoek
In deze studie valideren we of DNA-methyleringsmerkers (non-)regressie van
HGAIN kunnen voorspellen, waardoor er een onderscheid kan worden gemaakt tussen
HGAIN dat onmiddelijke behandeling behoeft versus HGAIN waarbij een "watchfull
waiting" beleid kan worden gehanteerd. Dit zou overbehandeling en de daarmee
gepaard gaande anale en psycho-seksuele morbiditeit kunnen verminderen,
waardoor de effectiviteit van anuskankerscreening en de kwaliteit van leven van
hiv+ MSM kan worden verbeterd.
Bovendien streven we ernaar om bij een subgroep van patiënten de rol van CXCR3+
Tissue Resident Effector Memory T-cellen (TRM's) in HGAIN te begrijpen en
nieuwe immunologische routes te identificeren die uiteindelijk kunnen leiden
tot nieuwe therapeutische benaderingen, en prognostische markers bij
hiv+patiënten met AIN.
Onderzoeksopzet
We zullen een multicenter actieve monitoring cohortstudie starten in Amsterdam,
Nederland, waarbij HGAIN niet zal worden behandeld gedurende een follow-up van
24 maanden. Deelnemers worden gecontroleerd door middel van halfjaarlijkse hoge
resolutie anoscopie (HRA) met biopten en anale uitstrijkjes voor cytologie.
Biopten van het eerste bezoek zullen worden getest op DNA-methylatiemerkers
(ASCL1, SST, ZNF582) en mogelijk andere biomarkers (HPV-genotypering, HPV-E4,
p16INK4A, Ki-67 en PD-1 / PD-L1). Ook zal de gevalideerde A-HRSI vragenlijst
worden afgenomen bij de onderzoeksgroep en de HRQoL controlegroep om de
kwaliteit van leven (HRQoL) te meten.
In een subgroep van patiënten (hier substudie genoemd) zal een cross-sectionele
analyse van HGAIN-biopten worden uitgevoerd. Tijdens hun reguliere
behandelingsbezoek ondergaan de deelnemers twee extra biopten na lokale
verdoving en vóór elektrocoagulatie. Daarnaast ondergaan de deelnemers een
vena-punctie.
Inschatting van belasting en risico
Deelnemende patiënten zullen worden onthouden van behandelingen ter preventie
van anuskanker. Het bijbehorende risico is acceptabel omdat de behandeling van
HGAIN voor preventie van anuskanker nog niet evidence-based is. De werkzaamheid
van de behandeling is niet optimaal en patiënten ervaren aanzienlijke
bijwerkingen. Momenteel bieden we patiënten al de mogelijkheid om te kiezen
voor actieve monitoring of behandeling. Bovendien, aangezien de follow-up van
de studie twee jaar zal duren, zal het risico op de ontwikkeling van kanker
bijzonder laag zijn, en patiënten met een zeer hoog risico op kanker (dwz
patiënten bij wie meer dan 50% van het anale kanaal is aangetast, patiënten met
een klinische verdenking op kanker en bij afwijkingen op DARE plus MRI) worden
geëxcludeerd. Deelnemers zullen tijdens het onderzoek nauwlettend worden
gevolgd en worden verwezen voor behandeling wanneer een klinische verdenking op
kanker ontstaat.
Substudiedeelnemers die indicatie hebben voor elektrocautorisatie van
HGAIN-laesies zullen voorafgaand aan de behandelingsprocedure twee extra
biopten ondergaan. Aangezien deelnemers de biopten ondergaan na lokale
anesthesie en vóór de elektrocoagulatiebehandeling, zullen het extra ongemak,
bloedverlies en pijn van de experimentele biopten verwaarloosbaar zijn.
Daarnaast wordt via vena punctie tweemaal 10 ml perifeer bloed afgenomen. Deze
substudie zal ons in staat stellen om immunologische mechanismen, zoals de
activering van CXCR3+ in HGAIN-laesies bij HIV+patiënten, nauwkeurig te
onderzoeken en mogelijk aanknopingspunten te vinden voor nieuwe biomarkers en
therapieën.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Studiegroep: - hiv+ patie*nten van minimaal 18 jaar die cisgendermannen,
transgendermannen of transgendervrouwen zijn en die seks hebben met mannen
(verder aangeduid als hiv + MSM); - histopathologisch bevestigde HGAIN (>=1
laesie); - adequate HRA bij baseline, d.w.z. visualisatie van de volledige
transformatiezone met biopten van alle laesies; Substudie hiv-positieve groep
(N=20): - >18 jaar - Therapietrouw aan ART, ondetecteerbare viral load sinds
minstens 1 jaar - Een laag nadir aantal CD4 (<200 cellen/µl) -
Histopathologisch bevestigde HGAIN (>=1 laesie); - Adequate HRA bij baseline,
d.w.z. visualisatie van de volledige transformatiezone met biopten van alle
laesies; Substudie hiv-negatieve groep (N=20): - >18 jaar - Histopathologisch
bevestigde HGAIN (>=1 laesie); - Adequate HRA bij baseline, d.w.z. visualisatie
van de volledige transformatiezone met biopten van alle laesies;
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- HGAIN die meer dan 50% van de omtrek van het anale kanaal bedekt (de
progressie naar kanker van deze patie*nten wordt als hoog ingeschat en daarom
zou het onethisch zijn om de behandeling stop te zetten); - klinisch vermoeden
van anuskanker, gedefinieerd als voelbare afwijkingen bij DARE en vermoeden van
invasie bij MRI; - histopathologische diagnose van anuskanker; -
voorgeschiedenis van anuskanker; - eerdere HPV-vaccinatie (inclusief deelnemers
aan de VACCAIN-T- en VACCAIN-P-studie); - gelijktijdige kanker; - onvoldoende
Nederlandse of Engelse taalvaardigheid. Substudiegroep (N=40): - Klinische
verdenking op anauskanker, gedefinieerd als voelbare afwijkingen bij DARE en
verdenking van invasie bij MRI; - Histopathologische diagnose van anale kanker;
- Voorgeschiedenis van anuskanker; - Eerdere HPV-vaccinatie (inclusief
deelnemers aan de VACCAIN-T- en VACCAIN-P-studie); - Bekende actieve chronische
infectie zoals hepatitis B of C - Diabetes mellitus - Onvoldoende Nederlandse
of Engelse taalvaardigheid. - Aanwezigheid van ziekten die het anale slijmvlies
aantasten (fistels, rhagades, eczeem). - Symptomen van huidige soa.
Opzet
Deelname
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL76718.018.21 |
| Ander register | NL9664 |