De doelstellingen van de studie zijn de beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid, de farmacokinetiek en de biologische activiteit (met inbegrip van de werkzaamheid en de farmacodynamiek van meerdere subcutane doses pegcetacoplan bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hemolyses en aanverwante aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstellingen van deze studie zijn:
- Het bepalen van de farmacokinetiek van pegcetacoplan bij adolescenten met PNH
- Het evalueren van de werkzaamheid van pegcetacoplan op basis van Hb-spiegel,
LDH-spiegel en ARC
- Het beoordelen van de veiligheid van pegcetacoplan zoals gemeten door de
incidentie en ernst van treatment-emergent adverse events (TEAE's), inclusief
bacteriële infecties
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
- Het beoordelen van de farmacodynamiek en biologische activiteit van
pegcetacoplan zoals gemeten door effecten op complementspiegels, C3 depositie
op RBC's, en klonale distributie van PNH RBC's
- Beoordelen van de werkzaamheid van pegcetacoplan aan de hand van de effecten
op de transfusiebehoefte en episoden van doorbraakhemolyse.
- Beoordelen van het effect van pegcetacoplan op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (HRQOL) zoals gemeten door FACIT-Fatigue en PedsQL General
Well-Being Scale.
- Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van pegcetacoplan op lange
termijn
- Beoordelen van de veiligheid van pegcetacoplan zoals gemeten door het
optreden van trombo-embolische voorvallen
Achtergrond van het onderzoek
Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie is een verworven, zeldzame, klonale,
niet-kwaadaardige hematologische ziekte die wordt gekenmerkt door
complementgemedieerde hemolyse van rode bloedcellen (RBC's), met of zonder
hemoglobinurie, een verhoogde gevoeligheid voor trombotische episoden en/of een
zekere mate van beenmergdisfunctie. Het begin van PNH is vaak sluipend. Hoewel
er spontane remissies zijn gemeld, is het verloop van de ziekte over het
algemeen chronisch progressief.
Het is al vele jaren bekend dat PNH wordt veroorzaakt door
complement-gemedieerde lysis van erytrocytenklonen die geen functionele CD55 en
CD59 op hun oppervlak hebben om hen tegen dit proces te beschermen. Als zodanig
zijn deze erytrocyten bijzonder gevoelig voor het membraan-aanvalscomplex (MAC)
en er is aangetoond dat zij gemakkelijk lyseren in aanwezigheid van
complementactivering.
Elke therapie die de vorming van MAC en de daaruit voortvloeiende
intravasculaire hemolyse (IVH) effectief remt, zal naar verwachting een
plausibele kandidaat-behandeling voor PNH zijn. Eculizumab is een monoklonaal
anti-C5 antilichaam dat de vorming van het MAC remt, en behandeling met
eculizumab is goedgekeurd voor de behandeling van deze ernstige aandoening. De
remming van de MAC-vorming blijkt echter niet voldoende te zijn om de ziekte
volledig onder controle te krijgen, aangezien veel PNH-patiënten die met
eculizumab worden behandeld nog steeds bloedarmoede hebben, waarbij slechts
ongeveer 13% van de patiënten als volledig responder wordt geclassificeerd
(d.w.z. transfusie-onafhankelijk en normale hemoglobinespiegels [Hb] bereikt).
De meeste patiënten (53%) werden geclassificeerd als partiële responders met
verminderde transfusiebehoeften en verlaagd lactaatdehydrogenase (LDH), en 33%
van de patiënten waren slechte responders, met onveranderde transfusiebehoeften
en aanhoudende symptomen (DeZern et al. 2013). Pegcetacoplan wordt ontwikkeld
om in deze onvervulde behoefte te voorzien.
Recente studies hebben gesuggereerd dat significante opsonisatie van
PNH-eryrytrocyten door C3-fragmenten wordt waargenomen bij patiënten die met
eculizumab worden behandeld. Aangenomen wordt dat deze opsonisatie de
verwijdering van erytrocyten door de milt en de lever veroorzaakt, wat
resulteert in extravasculaire hemolyse (EVH). Bewijs voor C3b-gemedieerde EVH
werd waargenomen bij 3 patiënten die een "suboptimale hematologische respons
[op eculizumab] en massale C3 RBC-binding" vertoonden met gebruikmaking van
51Cr-gelabelde RBC's.
Hoewel deze patiënten nog steeds eculizumab kregen en normale LDH-spiegels
hadden, vertoonden zij een duidelijk verminderde halfwaardetijd van RBC's (10,
11 en 13 dagen, met een normaal bereik van 25 tot 35 dagen) en overtollige
aantallen op afbeeldingen van de milt en lever (Risitano et al. 2009).
Daarentegen wordt C3b-opsonisatie van RBC's niet waargenomen bij PNH-patiënten
die niet met eculizumab zijn behandeld, vermoedelijk omdat RBC's bij deze
patiënten snel worden gelyseerd door MAC (Risitano et al. 2009). EVH kan
aanzienlijk zijn in een subgroep van met eculizumab behandelde PNH-patiënten en
wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van het uitblijven van een
volledige respons op eculizumab bij de meeste patiënten.
Doel van het onderzoek
De doelstellingen van de studie zijn de beoordeling van de veiligheid en
verdraagbaarheid, de farmacokinetiek en de biologische activiteit (met inbegrip
van de werkzaamheid en de farmacodynamiek van meerdere subcutane doses
pegcetacoplan bij pediatrische patiënten met PNH.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, single-arm, multicenter onderzoek naar pegcetacoplan bij
pediatrische PNH-patie*nten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar. De
patie*nten moeten anemie hebben als gevolg van PNH en mogen geen behandeling
met complementremmers krijgen (nai*eve patie*nten) of een goedgekeurde
complementremmer krijgen (switch patie*nten), zoals hieronder beschreven. Er
zullen ten minste 12 patie*nten worden ingeschreven, van wie ten minste 6
nai*eve patie*nten. De studie bestaat uit een screeningperiode van 4 weken,
gevolgd door een behandelingsperiode van 16 weken. Tussen de screening- en
behandelingsperioden zullen de patie*nten een extra 4 weken durende
inloopperiode hebben, gedurende welke zij zowel hun huidige complementremmer
als pegcetacoplan zullen krijgen. Proefpersonen die op enig moment tijdens de
studie stoppen met pegcetacoplan, ook na afloop van de 16 weken durende
behandelingsperiode, zullen deelnemen aan een 8 weken durende
veiligheidsfollow-up periode. De dosis bedraagt 1080 mg tweemaal per week voor
personen die ten minste 50 kg wegen. Proefpersonen die ten minste 35 kg maar
minder dan 50 kg wegen, zullen tweemaal per week pegcetacoplan krijgen, met een
eerste dosis van 648 mg en vervolgens 810 mg voor elke volgende dosis.
Proefpersonen die ten minste 20 kg maar minder dan 35 kg wegen, zullen tweemaal
per week pegcetacoplan krijgen, met de eerste 2 doses van 540 mg en vervolgens
648 mg voor elke volgende dosis. Na aanvang van de monotherapie met
pegcetacoplan, zal LDH worden gecontroleerd als onderdeel van de geplande
beoordelingen bij de geplande kliniekbezoeken. Indien LDH >2 × de bovengrens
van normaal (ULN) is, moet een dosisverhoging worden gestart. Om het
doseringsschema voor toekomstige proefpersonen te bevestigen of aan te passen,
zullen de waargenomen blootstelling en PD-gegevens worden gee*valueerd ten
opzichte van de voorspellingen op basis van het model voor volwassenen zodra
ten minste 1 maand gegevens beschikbaar zijn voor ten minste 3 proefpersonen.
Bovendien zal het model worden bijgewerkt om de nieuwe pediatrische gegevens
erin op te nemen. Als de waargenomen blootstellingen bij de eerste drie
proefpersonen niet overeenkomen met de modelvoorspellingen voor volwassenen,
zal het bijgewerkte model, met de gecombineerde pediatrische en volwassen
gegevens, worden gebruikt om een nieuw doseringsschema te bepalen. Het model
zal verder worden bijgewerkt wanneer aanvullende gegevens beschikbaar komen en
zal worden gebruikt om het doseringsschema voor toekomstige proefpersonen te
blijven bevestigen of aanpassen. Veiligheid (ongewenste voorvallen [AEs],
waaronder bacterie*le infecties) zal gedurende de studie worden beoordeeld.
Bloed- en urinemonsters zullen worden verzameld voor veiligheidsbeoordelingen
en voor de beoordeling van pegcetacoplan PK en PD.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Zie protocol schema van onderzoeksprocedures, tabel 1 (switchpatiënt) en tabel 2 (naïeve patiënt)
Inschatting van belasting en risico
Zie PIF en D10
Publiek
5th Avenue 100
Waltham MA 02451
US
Wetenschappelijk
5th Avenue 100
Waltham MA 02451
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Tussen 12 en 17 jaar oud, inclusief, op het moment van inclusie in de
studie. 2. Een diagnose van PNH, bevestigd door hoog-gevoelige flowcytometrie
(granulocyten- of monocytenkloon >10%). 3. Een nai*eve patie*nt of een
"switch"-patie*nt zijn, zoals hieronder gedefinieerd. a. Een nai*eve patie*nt
moet: i. momenteel geen goedgekeurde complementremmer krijgen, en geen
complementremmer hebben gekregen binnen ten minste 5 halfwaardetijden van dat
geneesmiddel vo*o*r het starten van pegcetacoplan ii. Aanwijzingen hebben voor
een hemolytische anemie op basis van een hemoglobinegehalte lager dan de
ondergrens van de normaalwaarde (LLN), en LDH >1,5 × ULN. b. Een switch
patie*nt moet: i. momenteel behandeld worden met een goedgekeurde
complementremmer, en de dosis van die remmer moet gedurende ten minste 5
halfwaardetijden van dat geneesmiddel stabiel zijn geweest ii. Aanwijzingen
hebben voor anemie op basis van een hemoglobinegehalte lager dan de LLN. iii.
ARC >ULN hebben. 4. Aantal bloedplaatjes >75.000/mm3. 5. Absolute neutrofielen
aantal >1000/mm3. 6. Lichaamsgewicht minstens 20 kg. 7. Een body mass index
(BMI) hebben die lager is dan het 95e percentiel voor hun leeftijd. 8. U mag de
volgende medicijnen niet gebruiken, of u moet een stabiel regime volgen
gedurende ten minste de minimumperiode die hieronder wordt aangegeven,
voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek, zonder dat er veranderingen in het
regime worden verwacht in de loop van het onderzoek: a. Erytropoe*tine: 8 weken
b. Systemische corticosteroi*den: 4 weken c. Immunosuppressiva (andere dan
steroi*den): 8 weken d. Vitamine K-antagonisten (bv. warfarine): 4 weken, met
een stabiele internationale genormaliseerde ratio (INR) gedurende die periode
e. IJzersupplementen, vitamine B12 of foliumzuur: 4 weken. f.
laag-moleculairgewicht heparine of directe orale anticoagulantia (DOAC's): 4
weken 9. Vaccinaties hebben ontvangen tegen Neisseria meningitidis (type A, C,
W, Y en B), Streptococcus pneumoniae, en Haemophilus influenzae (type B)
voorafgaand aan de dosering op Dag 1, of ermee instemmen vaccinaties te
ontvangen binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling met pegcetacoplan.
Vaccinatie is verplicht, tenzij er gedocumenteerd bewijs is van titers binnen
aanvaardbare lokale grenzen, of gedocumenteerd bewijs van non-respons op
vaccinatie op basis van titers. Proefpersonen die vaccinaties krijgen na het
starten van pegcetacoplan moeten bereid zijn profylactische antibiotica te
nemen vanaf de eerste dag van de behandeling met pegcetacoplan tot ten minste 2
weken na de vaccinatie zoals beschreven in rubriek 8.2.1. 10. Vrouwelijke
proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve
bloedzwangerschapstest hebben bij de screening (en een negatieve
urinezwangerschapstest op dag 1) en moeten ermee instemmen onthouding toe te
passen of een andere door het protocol bepaalde anticonceptiemethode te
gebruiken, zoals beschreven in rubriek 10.3.5.1, vanaf de screening tot ten
minste 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis pegcetacoplan. 11. Mannelijke
proefpersonen die geslachtsrijp zijn geworden, moeten ermee instemmen om vanaf
de screening tot ten minste 90 dagen na de ontvangst van de laatste dosis
pegcetacoplan onthouding van sperma te gebruiken of een andere, door het
protocol bepaalde anticonceptiemethode toe te passen, zoals beschreven in
rubriek 10.3.5.1. 12. Bereid en in staat zijn om pegcetacoplan zelf toe te
dienen of een verzorger hebben die bereid en in staat is om dit te doen. 13. De
proefpersoon of zijn wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet bereid en in
staat zijn om schriftelijke gei*nformeerde toestemming te geven zoals
beschreven in paragraaf 12.1.2, met inbegrip van de naleving van de vereisten
en beperkingen die in het formulier voor gei*nformeerde toestemming (ICF) en in
dit protocol zijn vermeld. In voorkomend geval moet de proefpersoon ook zijn
toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekende of vermoede erfelijke fructose-intolerantie (HFI).
2. Actieve bacteriële infectie die niet is opgelost binnen ten minste 1 week
vóór de eerste dosis pegcetacoplan.
3. Erfelijke complementdeficiëntie.
4. Voorgeschiedenis van beenmergtransplantatie.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische
reactie op verbindingen in verband met de formulering of SC-toediening van
pegcetacoplan.
6. Deelname aan een ander experimenteel geneesmiddelonderzoek of blootstelling
aan een ander experimenteel middel, apparaat of procedure binnen 30 dagen of 5
halfwaardetijden (de langste periode is van toepassing) na de laatste dosis van
een experimenteel middel voorafgaand aan de screeningsperiode.
7. Zwanger willen worden tijdens de deelname aan het onderzoek, of borstvoeding
geven.
8. Voorgeschiedenis van meningokokkenziekte.
9. Onvermogen om mee te werken, of een aandoening die de proefpersoon naar de
mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor het onderzoek of die de
uitkomst van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-001350-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04901936 |
| CCMO | NL78739.091.22 |