Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510605-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling• De progressie-vrije overleving (PFS) vergelijken van geprogrammeerde dood-ligand 1 (programmed death-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ovarium- en eileideraandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheidsanalyse
Primair werkzaamheidseindpunt
Deze studie heeft tweevoudige primaire werkzaamheidseindpunten: PFS in PD-L1
positieve patiënten en PFS bij alle patiënten. Het primair eindpunt PFS is
gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie naar behandeling tot
de datum van eerste documentatie van progressie of overlijden door gelijk welke
oorzaak zonder progressie, naargelang wat er eerst gebeurt, bepaald door de
onderzoeker. Progressie wordt beoordeeld met de criteria van RECIST v.1.1,
gebaseerd op beoordeling van de onderzoeker.
Verkennend werkzaamheidseindpunt
Het volgende verkennende werkzaamheidseindpunt wordt geëvalueerd:
• DpOR, gedefinieerd als de maximale hoeveelheid tumorinkrimping die
waargenomen is. DpOR wordt beoordeeld met de criteria van RECIST v.1.1 en
irRECIST bij patiënten met meetbare ziekte.
• PFS in groep 1 en groep 2 met BRCAwt-patiënten die bevacizumab ontvangen,
wordt beoordeeld volgens RECIST v1.1.
• PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker met de criteria van RECIST v.1.1 bij
patiënten met HRR/HRD status.
Tussentijdse analyse
Er worden geplande periodieke veiligheidsanalyses uitgevoerd door de
onafhankelijke datamonitoringcommissie (IDMC) wanneer 24 gerandomiseerde
patiënten minstens 2 cycli behandeling hebben afgerond. Details van de
veiligheidsanalyses staan in het IDMC-charter.
Een tweede veiligheidsanalyse vindt plaats wanneer er ongeveer 60 patiënten in
groep 3 minstens 2 cycli onderhoudsbehandeling afgerond hebben. Daarna wordt de
veiligheid om de 6 maanden periodiek beoordeeld, bepaald door de IDMC.
Biomarkeranalyse
Biomarkers in verband met eierstokkanker, PARP-remmer, en PD-1-therapie kunnen
geëvalueerd worden (bv. DNA reparatiedeficiëntie, expressie van PD-L1, en
immuunbiomarkers).
Immunogeniciteitsanalyse
Bloedstalen voor bepaling van ADA*s tegen dostarlimab zijn onderdeel van
dezelfde bloedafnames als die genomen voor de FK-beoordelingen. ADA*s worden in
een gelaagde benadering geanalyseerd met electro chemiluminescence (d.w.z.
screening, bevestiging, titer, en test voor neutralisering van antilichamen)
waar van toepassing.
FK-analyse
Bloedstalen voor FK worden genomen op de tijdstippen gespecifieerd in het
schema van staalafname.
Parameters van belang zijn minimaal waargenomen concentratie (Cmin) en maximaal
waargenomen concentratie (Cmax) voor niraparib en dostarlimab.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten
Voor zowel PD-L1 positieve patiënten als alle patiënten worden de volgende
secundaire werkzaamheidseindpunten geëvalueerd:
• OS, gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door
gelijk welke oorzaak
• PFS volgens RECIST v1.1 op basis van BICR
• De waargenomen verandering t.o.v. baseline en tijd tot verergering van
symptomen in de HRQoL-beoordelingen EQ 5D 5L, EORTC QLQ C30, en EORTC QLQ OV28
• TFST, gedefinieerd als de datum van randomisatie in de huidige studie tot de
opstartdatum van de eerstvolgende kankerbehandeling of overlijden
• TSST, gedefinieerd als de datum van randomisatie in de huidige studie tot de
opstartdatum van de tweede volgende kankerbehandeling of overlijden
• PFS2, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de vroegste
beoordelingsdatum van progressie bij de volgende kankerbehandeling na de
studiebehandeling, of overlijden door gelijk welke oorzaak, beoordeeld door de
onderzoeker
• ORR, gedefinieerd als het percentage patiënten met volledige respons (CR) of
gedeeltelijke respons (PR) op de studiebehandeling, beoordeeld met de criteria
van RECIST v.1.1 voor patiënten met meetbare ziekte.
• DCR, gedefinieerd als het percentage patiënten met een beste totale respons
van CR, PR, of stabiele ziekte, beoordeeld met de criteria van RECIST v.1.1.
DCR wordt ook beoordeeld met de criteria van irRECIST.
• MPFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis in de onderhoudsperiode
tot de datum van eerste documentatie van progressie of overlijden door gelijk
welke oorzaak zonder progressie, naargelang wat er eerst gebeurt, bepaald door
de onderzoeker. Progressie wordt beoordeeld met de criteria van RECIST v.1.1.
MPFS wordt ook beoordeeld met de criteria van irRECIST.
Veiligheidsanalyse (secundair eindpunt)
De kernveiligheidsanalyses worden gebaseerd op de veiligheidspopulatie van
groep 2 en groep 3. Daarnaast wordt er ook een veiligheidsanalyse uitgevoerd op
de veiligheidspopulatie van groep 1 als ondersteunende analyse.
De veiligheid wordt geëvalueerd op basis van incidentie van TEAE*s, SAE*s,
stopzettingen van de behandeling of uitstel of verlagingen van de dosis omwille
van AE*s, irAEI*s, veranderingen in ECOG performance status, veranderingen in
klinische laboratoriumresultaten (hematologie en chemie), meting van vitale
functies, waarnemingen tijdens lichamelijk onderzoek, en gebruik van
concomitante medicatie. Alle AE*s worden gecodeerd met de actuele versie van
het coderingssysteem Medical Dictionary for Regulatory Activities.
Achtergrond van het onderzoek
Zie protocol, sectie 1. Introduction
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510605-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling
• De progressie-vrije overleving (PFS) vergelijken van geprogrammeerde
dood-ligand 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) positieve patiënten met
niet-mucineuze epitheliale eierstokkanker van hoge graad in stadium III of IV
behandeld met combinatietherapie op basis van platinum, dostarlimab en
niraparib, ten opzichte van standaardzorg (SOC) met combinatietherapie op basis
van platinum. De primaire PFS-analyse wordt gebaseerd op de beoordeling van de
onderzoeker volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors (RECIST) v.1.1.
• De PFS vergelijken van alle patiënten met niet-mucineuze epitheliale
eierstokkanker van hoge graad in stadium III of IV behandeld met
combinatietherapie op basis van platinum, dostarlimab en niraparib, ten
opzichte van SOC met combinatietherapie op basis van platinum.
Secundaire doelstellingen
Voor PD-L1 positieve patiënten en alle patiënten beoordelen
secundaire doelstellingen:
• PFS volgens RECIST v1.1 op basis van geblindeerde onafhankelijke centrale
beoordeling (Blinded Independent Central Review, BICR)
• PFS volgens de criteria van immune-related Response Criteria in Solid Tumors
(irRECIST)
• Totale overleving (OS)
• Veiligheid en verdraagbaarheid van alle behandelingen
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL)
• Tijd tot eerstvolgende therapie (TFST)
• Tijd tot tweede volgende therapie (TSST)
• Tijd vanaf randomisatie naar de behandeling tot de vroegste beoordelingsdatum
van progressie, of de volgende kankerbehandeling na de studiebehandeling, of
overlijden door gelijk welke oorzaak (PFS2)
• Objectieve respons (ORR) volgens de criteria van RECIST v.1.1 en irRECIST
• Percentage ziektecontrole (DCR) volgens de criteria van RECIST v.1.1
• Progressievrije overleving tijdens onderhoud (MPFS) volgens de criteria van
RECIST v.1.1
• Farmacokinetiek (FK) en immunogeniciteit van dostarlimab
• FK van niraparib
Verkennende doelstellingen
• Biomarkers meten in verband met eierstokkanker, poly (adenosinedifosfaat
[ADP]-ribose) polymerase (PARP) remming, en antigeprogrammeerde dood-1
(anti-PD-1) therapie, waaronder geleidingswegen voor reparatie van
desoxyribonucleïnezuur (DNA) en immuuncheckpointremmers
• De PFS vergelijken, zoals beoordeeld door de onderzoeker met de criteria van
RECIST v.1.1, van alle patiënten in groep 1 t.o.v. patiënten in groep 2 met
wild-type gen vatbaar voor borstkanker (BRCAwt) die bevacizumab ontvangen
• De PFS beoordelen, zoals beoordeeld door de onderzoeker met de criteria van
RECIST v.1.1, van patiënten met homologe recombinatiereparatie (homologous
recombinant repair, HRR)/homologe recombinatiedeficiëntie (homologous
recombinant deficiency, HRD) status
Onderzoeksopzet
Dit is een globale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
gecontroleerde fase 3 studie bij patiënten met pas gediagnosticeerde
hooggradige niet-mucineuze epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale
kanker in stadium III of IV (samen *eierstokkanker* genoemd). De huidige
aanbevolen SOC chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker
in stadium III of IV is een combinatie paclitaxel-carboplatine met of zonder
bevacizumab, gelijktijdig of als onderhoud. In dit document staat *SOC* voor
paclitaxel-carboplatine ± bevacizumab. Het gebruik van bevacizumab moet worden
bepaald vóór de randomisatie.
De studie staat open voor patiënten met niet-opereerbare eierstokkanker,
patiënten die macroscopische residuele ziekte hebben aan het einde van de
primaire debulking-operatie (PDS) en die hersteld zijn van PDS en patiënten
voor wie combinatie neo-adjuvante chemotherapie op basis van platina (NACT)
gepland staat. Patiënten met carcinoom stadium IIIC bij wie al het tumorweefsel
is verwijderd (ook complete cytoreductie [CC0] genoemd) komen in aanmerking als
een of meer van de volgende criteria aanwezig zijn: uitbreiding buiten het
kleine bekken van in totaal >5 cm tijdens PDS, zoals beoordeeld door de
onderzoeker. Bevacizumab is optioneel en toegestaan als het deel uitmaakt van
de SOC overeenkomstig plaatselijke behandelingsrichtlijnen en/of praktijk.
Alle in aanmerking komende, geregistreerde patiënten worden behandeld met SOC
tijdens de inloopperiode met cyclus 1 van de chemotherapie, voordat ze worden
gerandomiseerd naar de studiebehandeling van cyclus 2.
Behandelingsgroep 1 bestaat uit SOC en een intraveneuze (i.v.)
dostarlimab-placebo, gevolgd door een orale niraparib-placebo en een i.v.
dostarlimab/placebo in de onderhoudsfase van de behandeling. Groep 2 bestaat
uit SOC en een i.v. dostarlimab-placebo, gevolgd door oraal niraparib en een
i.v. dostarlimab/placebo als onderhoudstherapie. Groep 3 bestaat uit SOC en
i.v. dostarlimab, gevolgd door oraal niraparib en i.v. dostarlimab als
onderhoudstherapie.
Randomisatie wordt gestratificeerd per gelijktijdig gebruik van bevacizumab,
homologe recombinatiereparatie (HRR) mutatiestatus (nl. BRCA-gemuteerd
[BRCAmut], BRCA wild type HRR positief [BRCAwt HRRpos], en BRCA wild type HRR
negatief of niet bepaald [BRCAwt HRRneg/niet bepaald]), en ziektelast,
gedefinieerd als kanker in stadium III met residuele ziekte <1 cm (nl. ja of
nee). Om vooringenomenheid tot een minimum te beperken, worden patiënten,
onderzoekers, en het studiepersoneel in het centrum geblindeerd voor de
HRR-status en de behandelingstoewijzing.
Deze studie is opgezet om een snelle aanpassing mogelijk te maken enom
onderzoekers de actuele SOC voor patiënten met gevorderde eierstokkanker te
geven. Dit zorgt ervoor dat deelnemers aan de studie steeds toegang hebben tot
actuele SOC of experimentele behandeling en blijft de integriteit van de studie
toch behouden. Volledige details over aanpassingen aan de studie zijn te vinden
in het protocol.
In amendement 3, d.d. 17 juli 2019, na de gegevens die zijn beschikbaar gemaakt
uit de SOLO 1-studie (een gerandomiseerde fase 3 studie naar
onderhoudsbehandeling met olaparib t.o.v. placebo na een eerstelijns
SOC-therapie bij patiënten met BRCA-gemuteerde eierstokkanker in stadium
III/IV), waarin werd gerapporteerd dat onderhoud met een PARP-remmer een
belangrijk klinisch voordeel bood in deze populatie, werden nieuw
geregistreerde patiënten met BRCAmut enkel gerandomiseerd naar groep 2 of groep
3. Er was geen verandering voor patiënten met BRCAwt status; deze werden verder
gerandomiseerd naar groep 1, groep 2, of groep 3. Bij patiënten met BRCAmut in
groep 1 die zich in de periode van behandeling met chemotherapie bevonden
terwijl het amendement werd geïmplementeerd, werden de 6 chemotherapiecycli
voltooid. Na afloop van de periode van behandeling met chemotherapie en
bevestiging van adequate hematologische parameters volgens Sectie 3.1, mochten
deze patiënten beginnen met onderhoudsbehandeling met niraparib als
*behandeling voor kanker na de studie* naar het oordeel van de onderzoeker.
Patiënten met BRCAmut in groep 1 die in de periode van onderhoudsbehandeling
zijn wanneer het amendement wordt geïmplementeerd, kunnen beginnen met de
onderhoudsbehandeling met niraparib als *behandeling voor kanker na de studie*
als de tijd na cyclus 6 dag 1 van de behandelingsperiode met chemotherapie <=12
weken was. Om deze aanpassing gemakkelijker te maken, werden onderzoekers
gedeblindeerd voor patiënten met BRCAmut in groep 1 die vóór de implementatie
van die amendement zijn geregistreerd.
Recentelijk werden de resultaten van PRIMA, een gerandomiseerde fase-3 studie
naar onderhoudstherapie met niraparib of placebo na eerstelijnstherapie met
platina voor eierstokkanker in stadium III/IV, en PAOLA-1, een gerandomiseerde
fase-3 studie naar onderhoudstherapie met olaparib of placebo, toegevoegd aan
onderhoudstherapie met bevacizumab na eerstelijnstherapie met platina voor
eierstokkanker in stadium III/IV, beschikbaar. De hazard ratio (HR) van
respectievelijk 0,62 en 0,59 toonde aan dat een PARP-remmer met of zonder
bevacizumab PFS verlengde bij alle patiënten met gevorderde eierstokkanker na
respons voor eerstelijnschemotherapie op basis van platina. Daarom is de
huidige aanbevolen SOC-therapie voor de onderhoudsbehandeling van
eierstokkanker in stadium III of IV een combinatie van paclitaxel-carboplatine
met of zonder bevacizumab, en een PARP-remmer.
Dit heeft tot gevolg dat, na overleg tussen de opdrachtgever en de stuurgroep,
patiënten niet ingeschreven worden in groep 1 nadat amendement 4 door elk
centrum is goedgekeurd. Patiënten in groep 1, behandelingsperiode met
chemotherapie die geen bevacizumab ontvangen wanneer amendement 4 wordt
geïmplementeerd, mogen de 6 chemotherapiecycli blijven ontvangen. Na voltooiing
van de behandelingsperiode met chemotherapie en bevestiging van adequate
hematologische parameters, mogen deze patiënten beginnen met
behandelingstherapie met bevacizumab naar het oordeel van de onderzoeker.
Patiënten in groep 1, behandelingsperiode met chemotherapie die
onderhoudstherapie ontvangen wanneer amendement 4 wordt geïmplementeerd, mogen
naar het oordeel van de onderzoeker de onderhoudstherapie met bevacizumab
blijven ontvangen. Onderzoekers blijven geblindeerd voor die patiënten die
ingeschreven zijn in groep 1 en die bevacizumab ontvangen ten tijde van
amendement 4.
Patiënten in groep 1, behandelingsperiode met chemotherapie die geen
bevacizumab ontvangen wanneer amendement 4 wordt geïmplementeerd, mogen de 6
chemotherapiecycli blijven ontvangen. Na voltooiing van de behandelingsperiode
met chemotherapie en bevestiging van adequate hematologische parameters, mogen
deze patiënten naar het oordeel van de onderzoeker beginnen met
behandelingstherapie met niraparib als *kankerbehandeling na de studie*.
Patiënten in groep 1, behandelingsperiode met chemotherapie die geen
onderhoudstherapie met bevacizumab ontvangen wanneer amendement 4 wordt
geïmplementeerd, mogen beginnen met onderhoudstherapie met niraparib als
*antikankerbehandeling na de studie* als de tijdsperiode na cyclus 6 dag 1 van
de chemotherapiebehandeling <=12 weken is. Patiënten worden toegestaan in de
studie te blijven tot ziekteprogressie, toxiciteit of terugtrekking uit de
studie. Voor patiënten die er niet voor kiezen om onderhoudsbehandeling met
niraparib of bevacizumab te ontvangen, wordt de onderzoeksbehandeling beëindigd
en de optie aangeboden om in de studie te blijven voor opvolging. Onderzoekers
worden gedeblindeerd voor die patiënten die zijn ingeschreven in groep 1 en die
geen bevacizumab ontvangen ten tijde van de implementatie van amendement 4.
In totaal worden ongeveer 1333 patiënten gerandomiseerd. De studie begon met
een 1:1:2 randomisatieverhouding. Registratie voor groep 1 van patiënten
Onderzoeksproduct en/of interventie
Prescreeningsperiode Tijdens de prescreeningsperiode kunnen patiënten een geïnformeerde toestemming voor de prescreening ondertekenen voor het geven van toestemming voor het afnemen van het vereiste tumorweefselstaal (minimaal 1 in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed [FFPE] blok of coupes) en het circulerende tumor desoxyribonucleïnezuur (ctDNA) HRR-bloedstaal dat nodig is voor de randomisatie. Het bloedstaal voor centrale gBRCA is verplicht. De prescreeningsperiode kan plaatsvinden binnen de 14 dagen vóór de screeningsperiode, gedefinieerd als de datum van het ondertekenen van het hoofdformulier voor geïnformeerde toestemming, maar hoeft niet de volledige periode te omvatten. Een patiënt kan naar de Screeningperiode overstappen zodra dit mogelijk wordt geacht. Screeningsperiode Tijdens de screeningsperiode ondertekenen de patiënten het algemene informatie- en toestemmingsformulier en voltooien zij alle beoordelingen die nodig zijn om te bepalen of zij in aanmerking komen voor de studie. De screeningsperiode vindt plaats binnen 28 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 (C1D1) van de inloopperiode voor chemotherapie. Inloopperiode voor chemotherapie (cyclus 1) Vóór randomisatie krijgen alle patiënten 1 cyclus paclitaxel-carboplatine in een inloopperiode voor chemotherapie. Patiënten kunnen bij paclitaxel-carboplatine ook bevacizumab krijgen als onderdeel van SOC volgens lokale praktijk. Maar bevacizumab mag niet toegediend worden binnen minder dan 28 dagen vóór of 28 dagen na een grote operatie, en postoperatieve incisies moeten volledig genezen zijn. De bepaling om bevacizumab te gebruiken moet worden gemaakt vóór de randomisatie. Patiënten worden gerandomiseerd na cyclus 1, vóór behandeling in cyclus 2 in de behandelingsperiode met chemotherapie. Randomisatie kan plaatsvinden tot één week voorafgaand aan cyclus 2 dag 1. Intraperitoneale (IP) chemotherapie en wekelijkse paclitaxel zijn niet toegestaan. Behandelingsperiode met chemotherapie (cyclus 2 tot 6) Voorafgaand aan de toediening van chemotherapie van cyclus 2 moet aan alle volgende criteria worden voldaan: • Absoluut aantal neutrofielen (Absolute neutrophil count, ANC) >=1500 cellen/µl of >=1000 cellen/µl indien granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) moet worden toegediend • Aantal bloedplaatjes >=100.000 cellen/µl • Hemoglobine >=8 g.dl Daarna moeten de herbehandelingscritera voor de resterende chemotherapie van cyclus 3 tot 6 in overeenstemming zijn met SOC volgens lokale praktijk. Na de randomisatie krijgen patiënten die niet-opereerbare ziekte hebben of een PDS ondergaan hebben, cycli 2 tot 6 van paclitaxel-carboplatine, voor een totaal van 6 cycli chemotherapie, cyclus 1 inbegrepen. Patiënten krijgen ook dostarlimab/placebo in combinatie met paclitaxel-carboplatine, opgestart samen met cyclus 2 van de chemotherapie gedurende in totaal 5 cycli. Bevacizumab mag doorgaan volgens lokale praktijk. Patiënten voor wie NACT gepland staat, krijgen 3 tot 4 cycli paclitaxel-carboplatine vóór de interval-debulkingoperatie (cyclus 1 inbegrepen) en 2 tot 3 extra cycli paclitaxel-carboplatine na de operatie. Ze krijgen dus maximaal 6 cycli chemotherapie, wat niet kan worden uitgebreid. Interval-debulkingchirurgie kan niet na 6 cycli chemotherapie worden uitgevoerd zonder dat dit vooraf met de sponsor is besproken. Deze patiënten krijgen ook dostarlimab/placebo, dat opgestart wordt samen met cyclus 2 van de chemotherapie voor in totaal 5 cycli. Chemotherapie en dostarlimab/placebo worden hervat na herstel van de operatie. Patiënten voor wie NACT gepland staat, kunnen bevacizumab krijgen bij paclitaxel-carboplatine als SOC volgens lokale praktijk; maar bevacizumab mag niet toegediend worden binnen minder dan 28 dagen vóór of 28 dagen na een grote operatie, en postoperatieve incisies moeten volledig genezen zijn. IP-chemotherapie en wekelijkse paclitaxel zijn niet toegestaan. Behandelingsperiode met onderhoud Patiënten die de behandelingsperiode met chemotherapie afronden zonder ziekteprogressie (progressive disease, PD) beginnen na cyclus 6 dag 1 aan de behandelingsperiode met onderhoud. Dostarlimab/placebo ± bevacizumab wordt ook verdergezet in de behandelingsperiode met onderhoud in combinatie met orale onderhoudsbehandeling volgens het studieschema. De start van niraparib wordt echter ten minste 6 weken na cyclus 6 dag 1 en tot 9 weken erna uitgesteld om de gelegenheid te geven om adequaat te herstellen van hematologische toxiciteit. Voordat ze met de eerste dosis van orale niraparib onderhoudsbehandeling beginnen, moeten patiënten een volledig bloedbeeld (CBC) hebben dat aantoont dat ze voldoende hersteld zijn van hematologische toxiciteit van de chemotherapie: • Absoluut aantal neutrofielen >=1.500 cellen/μl • Aantal bloedplaatjes >=100.000/μl • Hemoglobine >=9 g/dl • Bloeddruk <150/100 mmHg Wekelijkse CBC (test van volledig bloedbeeld) moet worden gedaan gedurende de eerste 4 weken vanaf het opstarten van niraparib in de onderhoudsperiode. Zie hieronder voor de aanbevolen volgorde voor de SOC, tenzij de plaatselijke klinische praktijk of het beleid van de instelling anders is: • In de behandelingsperiode met chemotherapie wordt dostarlimab/placebo eerst toegediend, gevolgd door bevacizumab, daarna paclitaxel, en ten slotte carboplatine. • In de behandelingsperiode met onderhoud wordt dostarlimab/placebo eerst toegediend, gevolgd door bevacizumab, en dan niraparib.
Inschatting van belasting en risico
NIRAPARIB
De bijwerkingen van niraparib, ervaren door patiënten die niraparib nemen als
enkelvoudige behandeling:
Deze bijwerkingen komen vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer)
Afname van een type bloedcellen die bloedplaatjes worden genoemd en die helpen
bij het stoppen van bloedingen; dit kan het risico op bloedingen vergroten
(trombocytopenie)
Pijn of een brandend gevoel bij het plassen. Dit kan wijzen op een infectie
(urineweginfectie).
Afname van rode bloedcellen die zuurstof bevatten; dit kan voor vermoeidheid of
kortademigheid zorgen (anemie)
Moe gevoel, gebrek aan energie (asthenie/vermoeidheid)
Afname van een type witte bloedcellen die neutrofielen worden genoemd en die
infectie tegengaan; dit kan het vermogen om infecties tegen te gaan verminderen
en het kan in verband staan met koorts en kan ook leiden tot een mogelijk
levensbedreigende aandoening veroorzaakt door de reactie van het lichaam op een
infectie, wat leidt tot veranderingen die meerdere orgaansystemen kunnen
beschadigen (neutropenie, neutropenische infectie, febriele neutropenie,
neutropenische sepsis)
Hoofdpijn
Moeilijkheden met het legen van de darmen, vaak vanwege harde ontlasting
(constipatie)
Rugpijn
Gevoel van misselijkheid (nausea)
Gewrichtspijn (artralgie)
Braken
Ademloosheid of moeite bij het ademhalen (dyspneu)
Verminderd verlangen naar eten (afnemende eetlust)
Gewone verkoudheid (nasofaryngitis)
Pijn in de maagstreek (buikpijn)
Verhoogde bloeddruk (hypertensie)
Frequente waterige ontlasting (diarree)
Licht gevoel in het hoofd of gevoel van bijna flauw te vallen (duizeligheid)
Verstoorde spijsvertering (dyspepsie)
Hoesten
Slapeloosheid, slaapproblemen (insomnia)
Merkbare snelle, sterke of onregelmatige hartslag (hartkloppingen)
Deze bijwerkingen komen voor, maar niet zo vaak (bij 1 van de 100 mensen of
meer)
Veranderde smaakzin; dit betekent dat voedsel anders kan smaken dan de patiënt
gewend is (dysgeusie)
Uitslag
Verminderd kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
Spierpijn (myalgie)
Een abnormaal snelle hartslag (tachycardie)
Een ophoping van vocht dat zwelling van de ledematen veroorzaakt, zoals de
onderbenen handen en voeten (perifeer oedeem)
Droge mond
Zwelling of irritatie van het slijmvlies van de mond, keel, slokdarm, maag of
darmen (slijmvliesontsteking/mucositis/stomatitis)
Angstgevoel
Verhoogde leverenzymwaarden in het bloed, genaamd aspartaat-aminotransferase
(*AST*), alanine-aminotransferase (*ALT*), verhoogde gamma-glutamyltransferase
(*GGT*) of alkalinefosfatase (alkaline phosphatase, ALP); dit kan een teken
zijn van schade aan levercellen
Verandering in stemming naar verdrietig/ontmoedigd, lusteloos (depressie)
Verhoogd creatininegehalte in het bloed; dit kan een teken zijn van nierschade
(toegenomen bloedcreatinine)
Bloedneus (epistaxis)
Gewichtsverlies
Ontsteking van het slijmvlies van de luchtwegen (bronchitis)
Infectie van het wit van het oog (conjunctivitis)
Verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (fotosensitiviteit)
Deze bijwerkingen komen soms voor (bij minder dan 1 van de 100 mensen):
Afname van het niveau van alle soorten bloedcellen (pancytopenie)
Deze bijwerkingen komen zelden voor (bij 1 of meer maar minder dan 10 van de
10.000 patiënten):
Een hersenaandoening met symptomen zoals epileptische aanvallen, hoofdpijn,
verwardheid en veranderingen in het gezichtsvermogen (posterieur reversibel
encefalopathiesyndroom [PRES])
Een ernstige stijging van de bloeddruk (hypertensieve crisis)
Naast de bovenstaande bijwerkingen werden de onderstaande bijwerkingen gemeld
door patiënten aan wie door hun arts niraparib werd voorgeschreven:
• allergische reactie (overgevoeligheid*, waaronder anafylaxie**)
• levensbedreigende allergische reactie (zoals ademhalingsproblemen, uitslag,
lokale zwelling van bijvoorbeeld tong, keel of lippen) (anafylaxie*)
• verwardheid (verwarde toestand*: symptomen waardoor de patiënt het gevoel
heeft dat hij/zij niet helder kunt denken. De patiënt kan zich gedesoriënteerd
voelen en het moeilijk vinden om te focussen of beslissingen te nemen)
• dingen zien of horen die er niet werkelijk zijn (hallucinatie*)
• belemmerende concentratie, begrip, geheugen* en denken (cognitieve
belemmering*)
• ontsteking van de longen die kortademigheid en ademhalingsproblemen kan
veroorzaken (niet-infectieuze pneumonitis*)
*de waargenomen frequentie in klinisch onderzoek is *soms* (kan optreden bij
maximaal één van de 100 mensen).
**Geen voorvallen gemeld bij klinisch onderzoek met monotherapie.
Een mogelijke nieuwe bloedkanker, myelodysplastisch syndroom en/of acute
myeloïde leukemie (MDS/AML), een nieuwe primaire kanker, embolische en/of
trombotische gebeurtenissen (bloedstollingen):
Niraparib behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd PARP-remmers. Van deze
groep geneesmiddelen wordt gedacht dat ze nieuwe bloedkankers veroorzaken,
genaamd myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML).
Aangezien niraparib een PARP-remmer is, bestaat mogelijk risico op ontwikkeling
van een nieuwe bloedkanker die tot leukemie leidt.
Als patiënten voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek MDS of leukemie
hadden, lopen ze verhoogd risico op het opnieuw ontwikkelen van leukemie.
Hoewel zeldzaam, hebben patiënten in klinisch onderzoek met niraparib MDS/AML
ontwikkeld. In een ander onderzoek met patiënten met terugkerende
eierstokkanker kwam MDS/AML niet vaker voor bij patiënten die niraparib kregen
dan bij patiënten die placebo kregen.
PARP-remmers kunnen ook een nieuwe primaire kanker veroorzaken.
Bloedstolling (veneuze trombose) is opgemerkt bij patiënten met eierstokkanker
met en zonder gebruik van niraparib. Dit kan symptomen veroorzaken zoals
zwelling, pijn, een warm gevoel en roodheid in uw benen of elders.
Bloedstolling in de longen kan problemen met ademhalen, hoest en snelle
hartslag veroorzaken.
De niraparib-capsules bevatten tartrazine, wat allergische reacties kan
veroorzaken.
DOSTARLIMAB
De bijwerkingen van dostarlimab, ervaren door patiënten die dostarlimab namen
als enkelvoudige behandeling:
Deze bijwerkingen komen zeer vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer)
Daling van het aantal rode bloedcellen die zuurstof vervoeren. Een laag aantal
rode bloedcellen kan ertoe leiden dat u zich moe of kortademig voelt en deze
symptomen (bloedarmoede) kunnen een bloedtransfusie vereisen
Last van de maag hebben (misselijkheid)
Braken
Dunne/vloeibare ontlasting (diarree)
Jeukende huid (jeuk)
Huiduitslag
Verhoogde hoeveelheden stoffen in het bloed die door de lever worden
geproduceerd, wat een teken kan zijn van leverbeschadiging (verhoogde ASAT,
verhoogde ALAT) (verhoogde transaminasen)
Deze bijwerkingen komen vaak voor (bij meer dan 1 van de 100 mensen, maar bij
minder dan 10 van de 100 mensen)
Verminderde aanmaak van bijnierhormonen, wat leidt tot mogelijke zwakte en/of
lage bloeddruk (bijnierinsufficiëntie)
Traagwerkende schildklier (hypothyreoïdie)
Te snel werkende schildklier (hyperthyreoïdie)
Ontsteking van de longen die kortademigheid en ademhalingsproblemen kan
veroorzaken (pneumonie)
Ontsteking van het colon die maagpijn of diarree kan veroorzaken (colitis)
Spierpijn (myalgie)
Koude rillingen
Koorts (myalgie)
Infusiegerelateerde reactie die kan optreden binnen 24 uur na het krijgen van
een intraveneuze infusie of die maximaal ongeveer 2 weken later kan optreden.
Infusiegerelateerde reacties kunnen zijn: duizeligheid of flauwvallen,
opvliegers, uitslag, koorts, koude rillingen, kortademigheid, verhoogde of
verlaagde bloeddruk, versnelde hartslag, zwelling van lippen, tong of gezicht,
maagklachten, rugpijn of pijn op de plaats van de infusie. Hoewel
infusiegerelateerde reacties meestal omkeerbaar zijn, kunnen deze ernstig of
levensbedreigend zijn (infusiegerelateerde reacties).
Er zijn zeldzame maar ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die zijn gezien
bij gebruik van dostarlimab in c
Publiek
1000 Winter Street Suite 3300
Waltham MA 02451
US
Wetenschappelijk
1000 Winter Street Suite 3300
Waltham MA 02451
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, dient aan alle
volgende vereisten te worden voldaan:
1. Patiënten dienen vrouwen te zijn, >=18 jaar, die in staat zijn om de
onderzoeksprocedures te begrijpen en door de verstrekking van schriftelijke
geïnformeerde toestemming akkoord gaan met deelname aan het onderzoek.
2. Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van hooggradige
niet-mucineuze epitheliale eierstok- (sereus, endometrioïde, clear-cell,
carcinosarcoom en gemengde pathologieën), eileider- of primaire peritoneale
kanker in stadium III of IV volgens de International Federation of Gynecology
and Obstetrics of tumor-, gezwel- en uitzaaiingscriteria [bijv. American Joint
Committee on Cancer].
3. Alle patiënten met ziekte in stadium IV komen in aanmerking. Dit is
inclusief patiënten met inoperabele ziekte, patiënten die PDS ondergaan (CC0 of
macroscopische ziekte) of patiënten voor wie NACT gepland is.
4. Patiënten in stadium III komen in aanmerking als ze aan één of meer van de
volgende criteria voldoen:
a. Patiënten in stadium III met CC0 resectie die voldoen aan de volgende
criteria: ziekte van aggregaat >=5 cm buiten het bekken tijdens PDS, zoals
beoordeeld door de onderzoeker.
b. Alle patiënten met inoperabele ziekte in stadium III.
c. Alle patiënten in stadium III met macroscopische resttumor (naar het oordeel
van de onderzoeker) na PDS.
d. Alle patiënten in stadium III voor wie NACT gepland is.
5. Patiënten dienen bij de prescreening of de screening een bloedmonster af te
staan voor het testen van ctDNA HRR.
6. Patiënten moeten bij prescreening of screening voldoende tumorweefselstalen
(minimaal 1 FFPE-blok of -coupe) afstaan voor onderzoek op PD-L1, homologe
recombinatiedeficiëntie HRD testing.
7. Vruchtbare patiënten dienen binnen 3 dagen voorafgaand aan ontvangst van de
eerste dosis onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest op serum of
urine (bèta humaan choriongonadotrofine) voor te leggen.
8. Patiënten dienen menopauzaal, zonder menstruatie gedurende >1 jaar,
chirurgisch gesteriliseerd te zijn of bereid te zijn om zeer effectieve
anticonceptie te gebruiken ter voorkoming van zwangerschap, of dienen van
inschrijving tot en met 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
akkoord te gaan met het zich gedurende het gehele onderzoek te onthouden van
activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden.
9. Patiënten dienen een adequate orgaanfunctie te hebben, als volgt
gedefinieerd (opmerking: CBC-testen dienen binnen 2 weken voorafgaand aan de
afname van het bloedmonster bij screening te worden verkregen, zonder
transfusie of ontvangst van stimulerende factoren):
a. Absoluut aantal neutrofielen >=1.500/µl
b. Bloedplaatjes >=100.000/µl
c. Hemoglobine >=9 g/dl
d. Serumcreatinine <=1,5 × bovengrens van de normale waarde (upper limit of
normal, ULN) of berekende creatinineklaring >=60 ml/min aan de hand van de
Cockcroft-Gault-vergelijking
e. Totaal bilirubine <=1,5 × ULN of direct bilirubine <=1,5 × ULN
f. Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase (ALT) <=2,5 × ULN
tenzij er sprake is van aanwezigheid van leveruitzaaiingen, waarbij de waarden
<=5 × ULN dienen te zijn
10. Patiënten dienen een ECOG-score van 0 of 1 te hebben.
11. Patiënten dienen normale bloeddruk (BD) of adequaat behandelde en beheerste
hypertensie te hebben (systolische BD <=140 mmHg en/of diastolische BD <=90 mmHg).
12. Patiënten dienen akkoord te gaan met het invullen van HRQoL-vragenlijsten
gedurende het gehele onderzoek.
13. Patiënten dienen in staat te zijn om orale medicatie in te nemen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten zullen niet in aanmerking komen voor inschrijving in het onderzoek
als aan een of meer van de volgende criteria wordt voldaan:
1. Patiënt heeft mucineuze, kiemcel-, transitionele cel- of
niet-gedifferentieerde tumor.
2. Patiënt heeft epitheliale eierstokkanker met lage graad of graad 1.
3. Patiënt in stadium III met R0-resectie na PDS (d.w.z. geen macroscopische
restziekte, tenzij aan inclusiecriterium 4a wordt voldaan).
4. Patiënt is onvoldoende hersteld van eerdere grote chirurgische ingreep.
5. Patiënt heeft een bekende aandoening, therapie of afwijkende
laboratoriumwaarde die de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren of de
deelname van de patiënt gedurende de complete onderzoeksbehandeling zou kunnen
verstoren, naar het oordeel van de onderzoeker.
6. Patiënt is zwanger of verwacht kinderen te verwekken tijdens ontvangst van
het onderzoeksmiddel of tot 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
Patiënt geeft borstvoeding of verwacht borstvoeding te geven binnen 30 dagen na
ontvangst van de laatste dosis onderzoeksmiddel (vrouwen dienen geen
borstvoeding te geven of moedermelk voor gebruik te bewaren tijdens de
behandeling met niraparib en gedurende 30 dagen na ontvangst van de laatste
dosis onderzoeksbehandeling).
7. Patiënt heeft bekende actieve uitzaaiingen in het centraal zenuwstelsel,
carcinomateuze meningitis of beide.
8. Patiënt heeft klinisch belangrijke cardiovasculaire aandoening (bijv.
belangrijke hartgeleidingsafwijkingen, onbeheerste hypertensie, myocardinfarct,
onbeheerste hartritmestoornissen of instabiele angina <6 maanden voorafgaand
aan inschrijving, congestief hartfalen van graad 2 of hoger volgens de New York
Heart Association, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie vereist is,
perifere vasculaire aandoening van graad 2 of hoger, en voorgeschiedenis van
cerebrovasculair accident in de laatste 6 maanden).
9. Patiënt heeft darmobstructie aan de hand van klinische symptomen of CT-scan,
subocclusieve aandoening van het mesenterium, buik- of maagdarmfistel,
maagdarmperforatie of intra-abdominaal abces.
10. Patiënt die begint met bevacizumab als SOC heeft proteïnurie, aangetoond
door ratio urineproteïne:creatinine >=1,0 bij screening of urinedipsticktest
voor proteïnurie >=2 (patiënten bij wie proteïnurie >=2 wordt ontdekt in
dipsticktest aan de uitgangswaarde dienen een 24-uurs urineverzameling te
ondergaan en <2 g proteïne te laten zien in 24 uur om in aanmerking te komen).
11. Patiënt heeft enige bekende voorgeschiedenis of actuele diagnose van MDS of
AML.
12. Patiënt is gediagnosticeerd en/of behandeld met enige therapie voor
invasieve kanker <5 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, rondde
minder dan 3 jaar voorafgaand aan inschrijving adjuvante chemotherapie en/of
gerichte therapie (bijv. trastuzumab) af of rondde minder dan 4 weken
voorafgaand aan inschrijving adjuvante hormonale therapie af. Patiënten met
definitief behandelde, niet-invasieve kwaadaardigheden, zoals cervixcarcinoom
in situ, ductaal carcinoom in situ, graad 1 of 2, endometriumkanker in stadium
I of niet-melanomateuze huidkanker, komen in aanmerking.
13. Patiënt loopt verhoogd risico op bloeding vanwege gelijktijdige
aandoeningen (bijv. ernstig letsel of grote chirurgische ingreep in de laatste
28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en/of
voorgeschiedenis van hemorragische beroerte, transiënte ischemische aanval,
subarachnoïdale bloeding of klinisch belangrijke hemorragie in de laatste 3
maanden).
14. Patiënt met verzwakt immuunsysteem. Patiënten met splenectomie komen in
aanmerking. Patiënten met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in
aanmerking als ze aan elk van de volgende criteria voldoen:
a. Differentiatie-cluster 4 >=350/µl en viruslast <400 eenheden/ml
b. Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties in 12 maanden
voorafgaand aan inschrijving die verworven immuundeficiëntie-syndroom definiëren
c. Geen voorgeschiedenis van hiv-geassocieerde kwaadaardigheid in de afgelopen
5 jaar
d. Gelijktijdige antiretrovirale therapie volgens de meest actuele richtlijnen
voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij volwassenen en adolescenten
met hiv van het National Institute of Health (NIH), gestart >4 weken
voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek
15. Patiënt heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis
B-oppervlakteantigeen reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus
ribonucleïnezuur [kwalitatief] gedetecteerd).
16. Het medisch risico voor de patiënt wordt als hoog beschouwd vanwege een
ernstige, onbeheerste medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte of
onbeheerste infectie. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt
tot, voorgeschiedenis van niet-infectieve pneumonitis waarvoor steroïden nodig
zijn, huidige pneumonitis, onbeheerste auto-immuunziekte, onbeheerste
ventriculaire aritmie, recent myocard infarct binnen 90 dagen van de
toestemming, onbeheerste ernstige epileptische aandoening, onstabiele
compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of een
psychiatrische stoornis of middelenmisbruik die de samenwerking met de
vereisten van het onderzoek zouden verstoren (inclusief het verkrijgen van
geïnformeerde toestemming).
17. Patiënt kreeg een onderzoekstherapie toegediend in de laatste 4 weken
voorafgaand aan de eerste geplande dosis in dit onderzoek of binnen een
tijdinterval dat kleiner is dan ten minste 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksmiddel, dat wat als eerste optreedt.
18. Patiënt ontving een levend vaccin binnen 14 dagen voorafgaand aan de
geplande start van de onderzoekstherapie. Seizoensvaccins voor griep die geen
levend vaccin bevatten, zijn toegestaan.
19. Patiënt heeft een bekende contra-indicatie of onbeheerste overgevoeligheid
voor de componenten van paclitaxel, carboplatine, niraparib, bevacizumab,
dostarlimab of bestanddelen ervan.
20. Eerdere behandeling voor hooggradige non-mucineuze epitheliale eierstok-,
eileider- of peritoneale kanker (immuuntherapie, antikankertherapie,
bestralingstherapie).
21. Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar
systemische behandeling vereiste. Vervangingstherapie wordt niet als een vorm
van systemische therapie (bv. schildklierhormoon of insuline) beschouwd.
22. Patiënt heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische
therapie met steroïden of elke willekeurige andere vorm van systemische
therapie met immunosuppressiva binnen de 7 dagen vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-510605-28-00 |
| EudraCT | EUCTR2018-000413-20-NL |
| CCMO | NL66122.042.18 |