Een fase 1/2, open-label, multi-centrum, eerste onderzoek bij mensen naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en anti-tumoractiviteit van TPX-0005 bij patiënten met gevorderde solide tumoren die ALK, ROS1, of NTRK1-3 herschikkingen bevatten (TRIDENT-1)

In dit onderzoek wordt een geneesmiddel getest dat repotrectinib heet en dat
wordt onderzocht als een mogelijke behandeling voor gevorderde of solide
tumoren bij patiënten die herschikking (mutatie) hebben in de ALK-, ROS- of
NTRK-1-3-genen.


Het voorgestelde onderzoek omvat fase 1 en fase 2 gedeelten zoals aangeduid in
de titel van het protocol. De inschrijving voor fase 1 is voltooid en de
aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van repotrectinib werd vastgesteld op 160 mg
eenmaal daags gedurende de eerste 14 dagen en kan worden verhoogd tot 160 mg
tweemaal daags. Repotrectinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De EU
(inclusief Nederland) zal alleen deelnemen aan fase 2 van het onderzoek.


De EU (incl. het VK) neemt alleen deel aan fase 2 van het onderzoek.
Fase 2 van het onderzoek dient ervoor te bepalen of repotrectinib een
doeltreffende kankerbehandeling is, vooral bij groepen van deelnemers van wie
de tumoren de bovengenoemde genmutaties hebben. In het onderzoek wordt ook
verder gekeken naar bijwerkingen en respons van de tumoren bij verschillenden
doses, en op welke manier verschillende voedingsmiddelen beïnvloeden hoe
repotrectinib in het lichaam wordt opgenomen. Er doen ongeveer 630 deelnemers
mee aan het onderzoek, opgedeeld in 6 behandelingsgroepen op basis van de
genmutatie van de tumor en de voorafgaande kankerbehandeling van de deelnemer:
Groep 1. Deelnemers die de ROS1-genmutatie hebben en nog geen eerdere
behandeling met tyrosine-kinaseremmers (TKI) hebben ondergaan, d.w.z. TKI-naïef
en een diagnose van niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
Groep 2. Deelnemers die één ronde TKI-therapie en 1 op platina gebaseerde
chemotherapie hebben gehad, met de ROS1-genmutatie en een diagnose van NSCLC.
Groep 3. Deelnemers die twee rondes TKI-therapie en GEEN chemotherapie of
immunotherapie hebben gehad, met de ROS1-genmutatie en een diagnose van NSCLC.
Groep 4. Deelnemers met de ROS1-genmutatie met de diagnose NSCLC vergevorderde
solide tumoren en hebben eerder 1 ROS1 TKI-therapie gekregen en GEEN
chemotherapie of immunotherapie.
Groep 5. Deelnemers met de NTRK-genmutatie met een diagnose van gevorderde
solide tumoren, die nog geen eerdere TRK-behandeling met TKI-therapie hebben
gehad.
Groep 6. Deelnemers met de NTRK-genmutatie met een diagnose van gevorderde
solide tumoren, die reeds TKI-therapie, chemotherapie en immuuntherapie hebben
gehad.
Alle patiënten zullen repotrectinib oraal innemen als een capsule aan de RP2D
(160 mg eenmaal per dag voor de eerste 14 dagen en een mogelijke verhoging naar
160 mg tweemaal per dag, afhankelijk van de verdraagbaarheid).
Fase 2 van dit onderzoek bestaat uit een screeningfase en meerdere
onderzoekscycli (elke cyclus duurt ongeveer 28 dagen).
Deelnemers moeten voor de volgende onderzoeksprocedures naar het
onderzoekscentrum gaan:
• Screeningfase om te bepalen of deelnemers in aanmerking komen voor het
onderzoek (binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van repotrectinib).
- Deelnemers moeten mogelijk meerdere keren langskomen voor de beoordelingen
die deel uitmaken van de screening.
• Onderzoekscycli
- Cyclus 1: Dag 1, Dag 8, Dag 15 en Dag 22
- Cyclus 2: Dag 1 en Dag 15
- Cyclus 3 (en daarna om de 4 weken): Dag 1
• Het bezoek bij Einde Behandeling (binnen 7 dagen na uw laatste dosis van
repotrectinib en na de beslissing om de behandeling te stoppen).
• Follow-upbezoek voor de veiligheid (28 dagen na de laatste dosis van
repotrectinib).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512606-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling - fase 2 deel van het protocol
- Het bepalen van de Objective Response Rate (ORR) t, zoals beoordeeld door een
'Blinded Independent Central Review (BICR') van repotrectinib in elk
populatie-uitbreidingscohort van gevorderde solide tumoren die een ROS1-,
NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen herrangschikking bevatten.


Secundaire doelstellingen - fase 2 deel van het protocol
- Het bepalen van de responsduur (DOR), de tijd tot respons (TTR) en het
klinisch voordeel (CBR) van repotrectinib , zoals beoordeeld door BICR, in elk
populatie-uitbreidingscohort van gevorderde solide tumoren die een ALK, ROS1
herbergen, Herschikking van NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-genen.

- Het bepalen van de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving
(OS) van patiënten met geavanceerde solide tumoren die werden behandeld met
repotrectinib die een herrangschikking van ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen
bevatten

- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van repotrectinib bij
toediening aan de RP2D bij personen met gevorderde solide tumoren die een
herrangschikking van ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-gen bevatten.

- Het bepalen van het intracraniële objectieve responspercentage (IC-ORR) van
repotrectinib en PFS (CNS-PFS) van het centraal zenuwstelsel bij patienten met
meetbare hersenmetastasen bij aanvang, met behulp van een aangepaste RECIST
v1.1-beoordeling.

- Het bepalen van de PK van repotrectinib op de RP2D.

- Het beoordelen van de behandelingsgerelateerde symptomen en algemene
gezondheidstoestand met behulp van gevalideerde vragenlijsten (EORTC-QLQ-C30
en LC-13 indien van toepassing) bij personen die met repotrectinib worden
behandeld.

Het Fase 2-gedeelte van het onderzoek zal bestaan uit single-agent
repotrectinib aan de geïdentificeerde RP2D en zal proefpersonen inschrijven met
ROS1+, NTRK1+, NTRK2+ of NTRK3+ gevorderde solide tumoren.
Het Fase 2-gedeelte van dit onderzoek zal bestaan uit 6 expansiecohorten van
proefpersonen (EXP) (beschreven in de inclusiecriteria).

Proefpersonen in fase 2 krijgen gedurende de eerste 14 dagen eenmaal daags 160
mg repotrectinib oraal. Dit kan worden verhoogd tot 160 mg tweemaal daags nadat
de behandelend arts van de proefpersoon de verdraagbaarheid van de proefpersoon
voor repotrectinib op C1D15 heeft beoordeeld.

Beoordelingen tijdens het onderzoek (Fase 1 en Fase 2)
Tumorbeoordelingen worden uitgevoerd bij de screening, aan het einde van cyclus
2 (binnen het Fase 1a-onderzoek was dit ongeveer 7 weken vanaf de eerste
repotrectinib-behandeling ± 2 dagen; en in Fase 1c komt dit, gezien de duur van
cyclus 1 4 weken is, overeen met 8 weken vanaf de eerste
repotrectinib-behandeling ± 7 dagen), om de 2 cycli (± 7 dagen) tot aan het
einde van cyclus 18 en vervolgens om de 3 cycli (± 7
dagen) tot het einde van cyclus 36 en vervolgens om de 4 cycli (± 7 dagen) tot
gedocumenteerde ziekteprogressie ongeacht oponthoud bij de behandeling als
gevolg van toxiciteit, en aan het einde van de behandeling (EOT) indien meer
dan 4 weken zijn verstreken sinds de laatste beoordeling via beeldvorming). Bij
een EOT-bezoek moet de proefpersoon een EOT-evaluatie van de tumorbeoordeling
ondergaan (CT of MRI; hersen-MRI en botscan, indien van toepassing) VOOR de
behandeling wordt stopgezet om te evalueren op radiologische ziekteprogressie
als de behandeling wordt stopgezet om een andere reden dan door BICR bevestigde
radiografische ziekteprogressie. Na het stopzetten van de behandeling moeten de
tumorbeoordelingen worden voortgezet aan de scanintervallen van het moment van
stopzetting van de behandeling tot een patiënt start met een nieuwe
kankerbehandeling of zijn toestemming intrekt als er geen door BICR bevestigde
radiologische progressie is op het moment dat de behandeling wordt stopgezet.
Een EOT-bezoek zal worden uitgevoerd binnen 28 dagen na de laatste dosis
repotrectinib. Bovendien zal met elke proefpersoon ongeveer om de 3 maanden na
het stopzetten van het onderzoek telefonisch contact worden opgenomen tot
overlijden, uitval of de intrekking van de toestemming om ziekteprogressie en
overlevingsstatus te kunnen beoordelen.
Voor Fase 2 moet al het mogelijke worden gedaan om voor het stopzetten van de
behandeling de EOT-radiografische scan te verkrijgen en om, indien wordt
overwogen om de behandeling stop te zetten, de medische monitor van de sponsor
te informeren en te raadplegen. Ziekteprogressie moet aan de hand van BICR
worden bepaald. Voor proefpersonen in Fase 2 met aandoeningen van het CZS met
ten minste 2 behandelingscycli met beste respons van Stabiele Ziekte (SD)
volgens RECIST v1.1 tijdens het onderzoek EN zonder behandelingsgerelateerde
graad >= 2 bijwerkingen, zal een dosisescalatie tot 160 mg b.i.d. worden
toegestaan volgens het oordeel van de onderzoeker en na bespreking met de
medische monitor van de sponsor.
Proefpersonen kunnen de repotrectinib-behandeling voortzetten na klinische of
radiografische progressie als hij of zij volgens het oordeel van de onderzoeker
en na bespreking met de medische monitor van de sponsor, klinisch voordeel
blijft hebben bij de behandeling.
De veiligheid zal worden gecontroleerd via laboratoriumbeoordelingen,
lichamelijke onderzoeken, elektrocardiogrammen (ECG), vitale functies en
bijwerkingen. Onderzoeksbeoordelingen voor het Fase 1- en Fase 2-gedeelte
zullen worden uitgevoerd volgens de Onderzoekskalenders. In Fase 2 zal een Data
Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om de veiligheid te bewaken en
routinematig een baten-risicobeoordeling uit te voeren die in een afzonderlijk
DMC-handvest zal worden beschreven.

Het fase 2-gedeelte van de studie zal plaatsvinden met repotrectinib als monotherapie bij de geïdentificeerde RP2D en zal proefpersonen inschrijven met ROS1+, NTRK1+, NTRK2+ of NTRK3+ gevorderde solide maligniteiten. Op basis van veiligheids-, PK- en voorlopige werkzaamheidsgegevens verkregen in fase 1, de RP2D van repotrectinib 160 mg QD gedurende de eerste 14 dagen, die kan worden verhoogd tot 160 mg BID na evaluatie van de proefpersoon op C1D15.

Vraaggesprekken Elk bezoek
Lichamelijk onderzoek Elk bezoek
Vitale lichaamsfuncties Elk bezoek
Tumorbiopsie Screening (indien nodig) en ongeveer 1 week na start van
behandeling (optioneel)
Bloedafnames Elk bezoek
Urineafname Elk bezoek (behalve cyclus 2, dag 15)
Hartonderzoeken Screening, cyclus 1 dag 1 en 15, daarna één keer per
maand (minder vaak na 4 maanden), en aan eind van behandeling
Beeldvormend onderzoek tumoren Screening, en daarna elke 2 maanden (minder vaak
na 18 maanden)
Afname van monsters van hersenvocht (optioneel) Alleen als uw arts dit doet als
onderdeel van uw reguliere behandeling
Zwangerschapstests Screening, en daarna elke maand


Vaak voorkomende (bij meer dan 10% van de patiënten gemelde)
behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere:
• Duizeligheid, waardoor iemand zich licht in het hoofd, draaierig of zweverig
kan gaan voelen, soms bij het snel opstaan. Minder vaak voorkomend, dit kan
gepaard gaan met een daling van de bloeddruk of duizeligheid. De meeste
patiënten maakten melding van lichte of matige verschijnselen van duizeligheid,
die geen nadelige invloed hadden op dagelijkse activiteiten, zoals koken,
douchen, boodschappen doen, winkelen of de telefoon gebruiken. Enkele patiënten
meldden verschijnselen van ernstige duizeligheid, beschreven als een slecht
evenwicht en zich niet kunnen bewegen, maar dit werd beheersbaar na een
verlaging van de dosis of een onderbreking van de behandeling. Vermijd
autorijden of het gebruik van zware machines als u symptomen van duizeligheid
heeft.
• Dysgeusie wat een verstoring van de smaakzin is, ofwel een toestand waarbij
een vieze, zoutige, ranzige of metaalachtige smaak in de mond blijft hangen.
Minder vaak kan een droge mond of slikproblemen optreden.
• Paresthesie is een branderig of prikkelend gevoel dat meestal in de handen,
armen, benen of voeten wordt gevoeld, maar ook in andere delen van het lichaam
kan optreden). Enkele patiënten meldden ernstige symptomen. Minder vaak kan
paresthesie in de mond optreden, naast gevoelloosheid in de mond of een
branderig gevoel bovenop uw mond en/of tong.
• • Gastro-intestinale effecten, waaronder constipatie, misselijkheid en,
minder vaak, braken, diarree, reflux (vloeibare maaginhoud stroomt omhoog naar
de keel), ontsteking van de mond of het slijmvlies van het
spijsverteringskanaal, buikpijn, maagklachten of verminderde eetlust. trek.
• Anemie veroorzaakt door bloedarmoede, afname van de rode bloedcellen, wat
vermoeidheid kan veroorzaken of u vatbaarder kan maken voor infecties. Enkele
patiënten meldden ernstige anemie waarvoor een bloedtransfusie nodig was.
• Ataxie, is een teken van het verliezen van de spiercontrole in de armen en
benen, wat kan leiden tot klunzige beweging. Minder vaak wordt het geassocieerd
met tremoren, moeite met lopen en evenwicht, wat kan leiden tot een val.
• Leverfunctie laboratoria tests die wijzen op een toename van leverenzymen
(AL, AST), en andere minder vaak voorkomende levertestresultaten zoals GGT
kunnen toenemen. Uw arts zal tijdens de behandeling bloedtests afnemen om uw
leverfunctie te controleren.
• Creatine kinase, a laboratory test, may show an increase in the blood, which
may be severe when certain tissues like muscles are damaged. Less commonly,
blood lactate dehydrogenase may also be increased. Tell your doctor if you are
feeling any new or worsening signs and symptoms of muscle problems such as
unexplained muscle pain, tenderness, muscular weakness that may be severe or
serious, or muscle spasms.

Een volledig overzicht van alle mogelijke bijwerkingen vindt u in bijlage D van
het ICF in welke deze van toepassing zijn.