Een cell-based platform dat de rol van microtubuli onderzoekt in hartcellen van kinderen met erfelijke hartritmestoornissen en dat de effectiviteit van medicamenteuze behandeling verbetert.

In Nederland wordt 10% van de kindersterfte veroorzaakt door plotse hartdood.
Bij ongeveer 1/3e van deze kinderen wordt dat veroorzaakt door erfelijke
aritmiesyndromen, voornamelijk kanalopathieen zoals Brugada Syndroom (BrS),
Lang QT syndroom en Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie.
Tijdige profylactische behandeling van deze kinderen zal resulteren in minder
sterfgevallen en minder morbiditeit ten gevolge van restschade na succesvolle
reanimatie. Het fenotype van BrS verschilt in leeftijd van presentatie en ernst
van de bijkomende ritmestoornissen tussen verschillende patiënten, zelfs als ze
dezelfde (SCN5A) mutatie hebben. Daarbij komt dat bij 70 tot 80% van de BrS
patiënten nog geen mutatie is geïdentificeerd. Welke factoren het fenotype voor
de individuele patiënt bepalen, is onbekend. Daarnaast is er geen effectieve
preventieve medicatie bekend die levensbedreigende ritmestoornissen bij
patiënten met BrS voorkomt. Brugada patiënten worden meestal symptomatisch
tussen de 3e en 4e decade. Echter, er worden ook steeds meer kinderen met
Brugada syndroom in de literatuur beschreven, poliklinisch gezien en gedurende
koorts-episoden opgenomen in het ziekenhuis. De factoren die verantwoordelijk
zijn voor de expressie of non-expressie van het fenotype van BrS op de
kinderleeftijd zijn onbekend. Recent is beschreven dat het microtubuli
cytoskelet essentieel is voor de elektrische geleiding in het hart en een
belangrijke rol speelt in het fine-tunen van de functie, transport, lokalisatie
en turnover van eiwitten die gemuteerd zijn bij BrS.
Onze hypothese is dat het vergroten van de stabiliteit van de microtubuli leidt
tot een grotere stabiliteit van de cardiale geleiding en het hartritme bij
patiënten met BrS. Dit inzicht opent deuren naar nieuwe aangrijpingspunten voor
de behandeling van ritmestoornissen. Een platform gebaseerd op gekweekte
hartcellen (cell based platform) waarin de effectiviteit van nieuwe medicatie
op celniveau getest kan worden, biedt mogelijkheden om op maat gemaakte
behandelingen voor specifieke fenotypes van erfelijke ritmestoornissen te
ontwikkelen. Dit cell based platform kan uitgebreid worden als model voor
andere typen erfelijke aritmiesyndromen bij kinderen.

De primaire doelen van het onderzoek zijn:
1. om de rol van het microtubuli netwerk te onderzoeken in elektrische
geleiding, eiwit lokalisatie en - functie in gekweekte cardiomyocyten van
kinderen met BrS, levensbedreigende kamerritmestoornissen en controles.
2. Het testen van de effectiviteit van nieuwe medicatie (die potentieel
effectief is in de preventie van ritmestoornissen bij kinderen met BrS), op de
elektrische en moleculaire eigenschappen van gekweekte cardiomyocyten verkregen
van kinderen met BrS en kinderen die succesvol gereanimeerd werden op basis van
een levensbedreigende ventriculaire ritmestoornis.
3. Het ontwikkelen van een model dat helpt te voorspellen welke kinderen met
een risico op Brugada syndroom ook een Brugada syndroom fenotype ontwikkelen en
op welk moment in het leven zich dit ontwikkelt.

Observationeel, niet-interventioneel, niet therapeutisch patiëntgebonden
onderzoek

Het risico en de belasting van het onderzoek zijn geassocieerd met een
eenmalige venapunctie waarbij 10 ml bloed afgenomen wordt. Deze venapunctie is
pijnlijk voor het kind en kan een lokaal, tijdelijk een hematoom veroorzaken.
We streven ernaar om alle onderzoeken noodzakelijk voor huidig
onderzoeksproject te plannen tijdens een reguliere policontrole. Gewoonlijk
wordt tijdens een policontrole bij deze patiënten populatie geen bloedafname
gedaan en deze wordt daarom beschouwd als een studiegerelateerde (invasieve)
procedure. De andere onderzoeken zijn niet invasief en worden, op het signal
averaged ECG na, standaard verricht tijdens reguliere follow up van deze
patiënten groep. Voor de gezonde controlegroep geldt dat de belasting bestaat
uit de (non-invasieve) onderzoeken, omdat voor hen geen reguliere controle bij
een kindercardioloog geïndiceerd is. Als controle groep worden kinderen
gevraagd die gepland staan voor een chirurgische ingreep in het keel-neus-oor
(KNO) gebied. De bloedafname wordt verricht tijdens de algehele narcose voor de
chirurgische KNO ingreep, om de belasting van pijn ten gevolge van de
venapunctie te minimaliseren. De andere onderzoeken in het kader van deze
studie worden gecombineerd op een dag dat het kind andere noodzakelijke
onderzoeken moet ondergaan in voorbereiding op de geplande chirurgische KNO
ingreep. Geen enkele patiënt heeft direct voordeel van deelname aan het
onderzoek. Groepsgebondenheid: deze studie kan alleen bij kinderen worden
verricht omdat we expliciet op zoek zijn naar specifieke factoren die juist een
fenotype van BrS of levensbedreigende ritmestoornissen geven op de
kinderleeftijd. We verwachten op moleculair niveau veranderingen te vinden die
verantwoordelijk zijn voor een BrS fenotype of juist beschermen tegen dit
fenotype op de kinderleeftijd. Daarbij komt dat het klinische fenotype bij
volwassen BrS patiënten mede beïnvloed wordt door myocardveranderingen
veroorzaakt door ouderdom en/of coronairlijden. De veranderingen die hierdoor
ontstaan hebben effect op de cardiale geleiding en functie. Deze aan ouderdom
gerelateerde veranderingen zouden het klinisch fenotype beïnvloeden als we
volwassen patiënten zouden onderzoeken. Tenslotte willen we een platform
genereren om nieuwe medicatie op celniveau te testen die uiteindelijk effectief
is om het kinder-fenotype van BrS en levensbedreigende hartritmestoornissen te
behandelen. Omdat gekweekte cardiomyocyten verkregen uit erfelijk materiaal van
het kind, zowel het klinische als het cellulaire fenotype het beste benaderen,
vormen zij het beste model om de effectiviteit van medicatie in de preventie
van levensbedreigende hartritmestoornissen bij het kind te voorspellen.