Het overkoepelende doel is het ontwikkelen van een veilig en effectief, geindividualiseerd doseerregime voor pemetrexed.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
IMPROVE-I
het aantal patiënten dat veilig de target dose haalt icm folinezuur of
folinezuur + G-CSF, met als target dose de dosering welke resulteert in een AUC
van 164 mg*h/L.
IMPROVE-II
Het percentage patiënten dat therapeutische exposure haalt, gedefinieerd als
een 164 mg*h/l ±25% bij doseren op basis van nierfunctie versus doseren op
basis van BSA. AUC wordt berekend op basis van de dosis en de geschatte
pemetrexed klaring.
IMPROVE-III
De voorspellende waarde van de farmacokinetiek na microdosen voor de
farmacokinetiek van therapeutische dosis, door het evalueren van de juistheid
(MPE) en precisie (NRMSE)
.
Secundaire uitkomstmaten
IMPROVE-I
• AUC van pemetrexed bij ieder dose level
• Populatiefarmacokinetiek van pemetrexed bij patiënten met verminderde
nierfunctie
• Vergelijken van verschillende nierfunctiemarkers voor het voorspellen van de
farmacokinetiek van pemetrexed, door de bekijken welk algoritme de beste model
fit geeft en de minste variabiliteit
• Veiligheid van pemetrexed bij patiënten met creatinineklaringg <45ml/min.
IMPROVE-II
• Populatiefarmacokinetiek van pemetrexed bij patiënten met adequate nierfunctie
• Vergelijken van verschillende nierfunctiemarkers voor het voorspellen van de
farmacokinetiek van pemetrexed, door de bekijken welk algoritme de beste model
fit geeft en de minste variabiliteit.
• Veiligheid van pemetrexed bij patiënten met een geschatte kreatinine klaring
van >45ml/minm bij doseren of nierfunctie versus doseren op BSA
• Kwaliteit van leven op t=0 en t=12 weken
• Kosteneffectiviteit van doseren op basis van nierfunctie versus op BSA met
behulp van een in silico evaluatie van neutropene respons en de daaraan
gerelateerde kosten.
IMPROVE-III
geen
Achtergrond van het onderzoek
Pemetrexed is een van de belangrijkste geneesmiddelen voor de behandeling van
niet-kleincellig longkanker en longvlieskanker (asbestkanker). Jaarlijks worden
in Nederland ongeveer 3000 mensen met dit geneesmiddel behandeld. Pemetrexed
wordt door de nieren uitgescheiden, maar hier wordt geen rekening mee gehouden
bij het doseren. Omdat de concentratie van pemetrexed in het bloed is sterk
gecorreleerd met zowel effectiviteit als bijwerkingen, moet de dosering
nauwkeurig geïndividualiseerd worden om te balanceren op de nauwe grens tussen
te lage (ineffectieve) en te hoge (toxische) blootstelling. Pemetrexed wordt
door de nieren uitgescheiden. Ondanks dat dit bekend is, wordt hiermee geen
rekening gehouden bij het doseren en wordt er gedoseerd op basis van
lichaamsoppervlakte. Dit heeft de volgende nadelige consequenties: 1) het
doseren van pemetrexed op lichaamsoppervlakte veroorzaak juist te veel
ineffectiviteit en bijwerkingen (jaarlijks kunnen er bij tenminste 75 mensen
ernstige bijwerkingen voorkomen worden), 2) pemetrexed mag niet worden gegeven
aan mensen met een verminderde nierfunctie (jaarlijks krijgen 1000 mensen in
Nederland daarom deze effectieve behandeling niet) en 3) behandeling met
pemetrexed wordt bij veel mensen te vroeg gestaakt, omdat de nierfunctie
afneemt als gevolg van de behandeling.
Doel van het onderzoek
Het overkoepelende doel is het ontwikkelen van een veilig en effectief,
geindividualiseerd doseerregime voor pemetrexed.
Onderzoeksopzet
IMPROVE-I fase II single arm farmacokinetische veiligheidsstudie om te
onderzoeken of we patiënten met verminderde nierfunctie veilig kunnen
behandelen met pemetrexed door combinatie met folinezuur (en evt pegfilgrastim
indien nodig).
IMPROVE-II is een open label, gerandomiseerde studie om het doseren van
pemetrexed op basis van BSA te vergelijken met doseren op basis van
nierfunctie, op het halen van therapeutische blootstelling.
IMPROVE-III is een expoloratieve microdosing study om te onderzoeken of de
farmacokinetiek van een microdosis extrapoleerbaar is naar de farmacokinetiek
van therapeutische doses.
Onderzoeksproduct en/of interventie
IMPROVE-I: patiënten worden behandeld met pemetrexed, waarbij de dosering berekend wordt op basis van de nierfunctie. Vanuit veiligheidsoogpunt, wordt de eerste dosis berekend op 10% exposure. Als dit goed verdragen worden, wordt er intra-patiënt geëscaleerd tot respectievelijk 33, 66, 100%. Daarnaast wordt behandeling met folinezuur ingezet ter voorkoming van toxiciteit, te starten op dag 2 van de cyclus t/m dag 15. Indien nodig kan pegfilgrastim worden ingezet bij de behandeling van neutropenie tgv chemotherapie. IMPROVE-II: patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar arm A (dosis op basis van BSA) of arm B (dosis op basis van nierfunctie). De dosering op basis van nierfunctie wordt berekend op therapeutische exposure. Er wordt een PK-curve afgenomen en veiligheid wordt beoordeeld. IMPROVE-III: patiënten krijgen een microdosis toegediend waarna er een PK-curve wordt afgenomen.
Inschatting van belasting en risico
Webeoordelen de extra last bij deelname aan de studies als minimaal. De extra
interventies naast routine zorg zijn het afnemen van extra bloedsamples en het
invullen van een vragenlijst. Voor de farmacokinetiek wordt een venflon
geplaatst die de hele dag blijft zitten, zodat geen herhaaldelijke punctie
nodig is. Om de impact zo laag mogelijk te houden hebben we een limited
sampling strategie ontwikkeld. Patiënten kunnen mogelijk voordeel hebben bij
deelname aan IMPROVE-I of II, omdat ze met een mogelijk effectieve maar
veilige, geindividualiseerde dosis pemetrexed krijgen.
Publiek
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
IMPROVE-I
1. >=18 jaar
2. komt in aanmerking voor pemetrexed bevattende therapie op basis van indicatie
3A. voor de eerste 3 patiënten (cohort 1): geschatte kreatinineklaring 30-45
mL/min
3B. voor iedere volgende patiënt (cohort 2): geschatte kreatinineklaring
<45ml/min
4. ECOG performance score van 0-2
5. Tekenen informed consent,
IMPROVE-II
1. >=18 jaar
2. komt in aanmerking voor pemetrexed bevattende therapie
3. geschatte kreatinineklaring >45ml/min
4. ECOG performance score van 0-2
5. Tekenen informed consent, IMPROVE-III
1. >=18 jaar
2. krijgt pemetrexed bevattende therapie
3. ECOG performance score van 0-2
4. Tekenen informed consent
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
IMPROVE-I, -II and -III
1. aandoeningen die bloedafname bemoeilijken
2. Contraindicaties voor pemetrexed volgens SmPC (behalve kreatinineklaring <45
ml/min in IMPROVE-I)
a.overgevoeligheid voor actieve stof of hulpstoffen
b.zwangerschap of borstvoeding
c. gelijktijdige gele koorts vaccinatie
3. aanwezigheid van relevante phamacokinetische interacties volgens SmPCObesity
(defined as 4. een body mass index (BMI) >40 kg/m2)
5. amputatie van een ledemaat
6. gebruik van trimethoprim en/of cimetidine
extra voor IMPROVE-I:
7. Baseline absolute neutrophil count <1.5*109/L
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001291-38-NL |
| Ander register | IMPROVE |
| CCMO | NL65481.091.18 |