Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar mepolizumab 100 mg SC als aanvulling op de behandeling bij deelnemers met COPD met frequente exacerbaties en gekenmerkt door eosinofielgehalten (onderzoek 208657)

Deelnemers komen alleen voor opname in het onderzoek in aanmerking als aan elk
van de volgende criteria wordt voldaan:
1. Deelnemers moeten ten minste 40 jaar oud zijn ten tijde van keuringsbezoek 1
2. Een eosinofiel gehalte van >=300 cellen/ µl in perifeer bloed uit het
hematologie sample verzameld bij keuringsbezoek 0.
EN
Een gedocumenteerde historisch eosinofiel gehalte van >=150 cellen/ µl in het
bloed in de 12 maanden voorafgaand aan keuringsbezoek 0 dat voldoet aan de
volgende criteria: Het dient gemeten te zijn tussen 12 maanden en 1 maand
voorafgaand aan screeningsbezoek 0, en het moet niet gemeten zijn binnen 14
dagen van een COPD exacerbatie.
3. Deelnemers met een klinisch gedocumenteerde geschiedenis van COPD gedurende
minimaal 1 jaar conform de definitie van de American Thoracic Society/European
Respiratory Society
4. Deelnemers moeten de volgende verschijnselen hebben:
• Een gemeten FEV1/FVC-verhouding pre- en post-salbutamol van <0,70 tijdens het
keuringsbezoek ter bevestiging van de COPD-diagnose
• Een gemeten post-salbutamol FEV1>20% en <=80% van de voorspelde normaalwaarden
berekend met behulp van NHANES III referentievergelijkingen tijdens
keuringsbezoek 1.
5. Deelnemers moeten een goed gedocumenteerde anamnese (bijvoorbeeld
verificatie van medisch dossier) hebben in de 12 maanden voorafgaand aan
keuringsbezoek 1 van:
• minimaal twee of meer matige COPD-exacerbaties die behandeld zijn met
systemische corticosteroïden (intramusculair [IM], intraveneus of oraal) met of
zonder behandeling met antibiotica.
OF
• minimaal één ernstige COPD-exacerbatie met ziekenhuisopname
Opmerking: Minimaal één exacerbatie moet hebben plaatsgevonden terwijl de
deelnemer drievoudige inhalatietherapie (ICS plus LABA plus LAMA) gebruikte
tenzij gedocumenteerde intolerantie voor of veiligheidsrisico met een van de
twee langwerkende bronchusverwijders. Indien intolerantie is gedocumenteerd,
zou ICS plus LABA of ICS plus LAMA toegestaan kunnen worden na overleg met de
medische monitor.
Opmerking: COPD-exacerbaties gerelateerd aan COVID-19-infectie mogen niet
worden meegeteld als COPD-exacerbaties voor opname in het onderzoek.
6. Deelnemers moeten een goed gedocumenteerde behoefte aan geoptimaliseerde
standaard achtergrondbehandeling hebben met daarin ICS plus 2 aanvullende
COPD-geneesmiddelen (d.w.z. drievoudige therapie op basis van ICS) gedurende de
12 maanden voorafgaand aan keuringsbezoek 1 en voldoen aan de volgende criteria:
• Onmiddellijk voorafgaand aan keuringsbezoek 1 gedurende minimaal 3 maanden
gebruik van een a) inhalatiecorticosteroïd in een dosis gelijk aan >=500 mcg/dag
fluticasonpropionaat plus b) LABA en c) LAMA tenzij documentatie van
intolerantie voor LABA of LAMA.
• Voor deelnemers die geen continu onderhoud met ICS plus LABA plus LAMA
gebruikten gedurende de volledige 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1, is
gebruik van het volgende toegestaan (maar niet in de 3 maanden onmiddellijk
voorafgaand aan bezoek 1):
a. inhalatiecorticosteroïd in een dosis gelijk aan >=500 mcg/dag
fluticasonpropionaat plus
b. inhalatie-LABA of inhalatie-LAMA en
c. fosfodiësterase-4-remmers, methylxanthinen, of planmatig dagelijks gebruik
van een kortwerkende bèta2-agonist (SABA) en/of een kortwerkende
muscarineantagonist (SAMA).
Opmerking: Waar intolerantie voor of een veiligheidsrisico met op ICS
gebaseerde duale inhalatie-onderhoudstherapie (LAMA of LABA) is gedocumenteerd,
is ofwel ICS plus LABA ofwel ICS plus LAMA toegestaan in de 12 maanden
voorafgaand aan bezoek 1 en gedurende het klinische onderzoek maar dit moet
worden besproken met de medische monitor.
Opmerking: Deelnemers moeten bereid zijn om voor de duur van het onderzoek
geoptimaliseerde onderhoudstherapie voor hun COPD te ontvangen.
7. Huidige of voormalige sigarettenrokers met een rookgeschiedenis van >=10
pakjesjaren bij keuring (bezoek 1) (aantal pakjesjaren = [aantal sigaretten per
dag/20] x aantal jaren gerookt [bijvoorbeeld 20 sigaretten per dag gedurende 10
jaar, of 10 sigaretten per dag gedurende 20 jaar]). Voormalige rokers worden
gedefinieerd als personen die minimaal 6 maanden voorafgaand aan keuringsbezoek
1 zijn gestopt met roken.
Opmerking: Pijp- en of sigaarroken kan niet worden gebruikt voor het berekenen
van pakjesjaren.
Seks
8. Gebruik van anticonceptie voor vrouwen moet overeenkomen met de lokale
regelgeving voor anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische
onderzoeken.
Vrouwelijke deelnemers:
Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger
is en geen borstvoeding geeft, en er ten minste één van de volgende voorwaarden
van toepassing is:
o Ze is geen vrouw die kinderen kan krijgen
OF
o Ze is een vrouw die kinderen kan krijgen en gebruikt een anticonceptiemethode
die zeer effectief is, met een faalpercentage van <1%, zoals beschreven in
Appendix 5, gedurende de interventieperiode en minimaal 16 weken na de laatste
dosis van de onderzoeksinterventie. De hoofdonderzoeker (PI) moet de
effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste
dosis van de onderzoeksinterventie.
• Een vrouw die kinderen kan krijgen moet een negatieve hooggevoelige
zwangerschapstest op urine hebben in de 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis
van de onderzoeksinterventie.
Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld een
dubbelzinnige uitslag) is een zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke
gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de
zwangerschapstest op serum positief is.
Meer vereisten ten aanzien van zwangerschapstesten tijdens en na
onderzoeksinterventies zijn te vinden in Appendix 3
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor beoordeling van de medische
voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het
risico van inclusie van een vrouw met een vroege onontdekte zwangerschap te
verlagen.
Geïnformeerde toestemming
9. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, wat naleving
van de eisen en beperkingen inhoudt die vermeld zijn in het formulier voor
geïnformeerde toestemming (ICF) en dit protocol.

Deelnemers worden van het onderzoek uitgesloten als één of meer van de volgende
criteria van toepassing zijn:
1. Deelnemers met een astmadiagnose, nu of in het verleden, worden uitgesloten
ongeachte of dit in een actief of inactief stadium is.
2. De onderzoeker moet beoordelen of COPD de primaire diagnose is die
verantwoordelijk is voor de klinische manifestaties van de longaandoening.
Deelnemers met alpha-1-antitrypsinedeficiëntie als de onderliggende oorzaak van
COPD zijn uitgesloten van deelname. Uitgesloten van deelname zijn ook
deelnemers met actieve tuberculose, longkanker, bronchiëctasie, sarcoïdose,
longfibrose, primaire pulmonale hypertensie, interstitiële longaandoeningen of
andere actieve longziekten.
3. Deelnemers met longontsteking, COPD-exacerbatie of infectie van de onderste
luchtwegen in de 4 weken voorafgaand aan keuringsbezoek 1.
4. Deelnemers met longvolumereducerende chirurgie in de 12 maanden voorafgaand
aan keuringsbezoek 1.
5. Deelname in de acute fase van een longrevalidatieprogramma in de 4 weken
voorafgaand aan Screening bezoek 1. Deelnemers in de onderhoudsfase van een
longrevalidatieprogramma zijn niet uitgesloten van deelname.
6. Deelnemers die gedurende 24 uur zuurstofbehandeling van 2 l/min in rust
krijgen. Voor deelnemers die zuurstofbehandeling krijgen moet worden aangetoond
dat hun zuurstofverzadiging van hemoglobine hoger of gelijk aan 89% is terwijl
ze extra zuurstof inademen.
7. Deelnemers met een QT-interval, afgelezen van het ECG dat tijdens
keuringsbezoek 1 wordt uitgevoerd, met Fridericia*s correctie (QTcF) >450 msec
(of QTcF >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok).
QTcF is het QT-interval dat is gecorrigeerd naar hartritme volgens de formule
van Fridericia die voor dit onderzoek is geselecteerd. Dit wordt machinaal of
handmatig afgelezen. Deze specifieke formule moet worden gebruikt om de
geschiktheid en eventuele beëindiging van deelname voor een individuele
deelnemer te bepalen.
Deelnemers zijn uitgesloten als een afwijking op het ECG met 12 afleidingen
tijdens keuringsbezoek 1 wordt gevonden die als klinisch relevant wordt
beschouwd en de deelname van de proefpersoon tijdens het onderzoek zou
beïnvloeden, naar de mening van de onderzoeker.
Opmerking: als een enkel ECG een verlengd QTcF-interval vertoont, verkrijg dan
nog twee ECG-metingen met een tussenpoos van minimaal 2 minuten gedurende een
korte opnameperiode (bijv. 5-10 minuten). Het gemiddelde van de drievoudige
QTcF-metingen moet worden gebruikt om te bepalen geschiktheid.
8. Deelnemers met een van de volgende verschijnselen zijn uitgesloten:
• Myocardinfarct of instabiele angina in de 6 maanden voorafgaand aan bezoek 1.
• Instabiele of levensbedreigende hartritmestoornis die interventie vereist in
de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1.
• NYHA-klasse IV hartfalen (volgens New York Heart Association)
9. Deelnemers met tekenen (nu of in het verleden) van klinisch significante
neurologische, psychische, renale, hepatische, immunologische, endocriene
(waaronder ongecontroleerde diabetes of schildklieraandoening) of
hematologische afwijkingen die niet onder controle zijn. Significant is
gedefinieerd als een ziekte die, in de ogen van de onderzoeker, de veiligheid
van de deelnemer in gevaar zou brengen bij deelname, of die de werkzaamheids-
of veiligheidsanalyse zou kunnen beïnvloeden als de ziekte/aandoening zou
verergeren tijdens het onderzoek.
10. Deelnemers met andere aandoeningen die tot verhoogde eosinofielgehalten
zouden kunnen leiden, bijvoorbeeld hypereosinofiele syndromen zoals eosinofiele
granulomatose met polyangiitis (EGPA, ook bekend als churg-strausssyndroom), of
eosinofiele oesofagitis.
11. Deelnemers met een bekende, bestaande parasitaire infectie in de 6 maanden
voorafgaand aan keuringsbezoek 1.
12. Een actuele maligniteit of eerdere geschiedenis van kanker in remissie
gedurende minder dan 12 maanden voorafgaand aan keuringsbezoek 1 (deelnemers
die gelokaliseerd carcinoom van de huid of cervix hadden die werd gereseceerd
ter genezing worden niet uitgesloten).
Opmerking: voor Zuid-Korea: Koreaanse deelnemers met een gediagnosticeerde
maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1 worden uitgesloten.
13. Een bekende immunodeficiëntie (bijvoorbeeld humaan immunodeficiëntievirus -
hiv) anders dan de deficiëntie die wordt verklaard door het gebruik van
corticosteroïden voor COPD.
14. Cirrose of actuele instabiele leverziekte volgens de beoordeling van de
onderzoeker gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie,
coagulopathie, hypoalbuminemie, varices in de slokdarm of maag of persisterende
geelzucht. Stabiele niet-cirrotische chronische leveraandoening (waaronder
syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen en chronische stabiele
hepatitis B of C) is aanvaardbaar als de deelnemer overigens aan de
inclusiecriteria voldoet
Eerdere/gelijktijdige therapie
15. Deelnemers die interventioneel product hebben ontvangen in eerdere
onderzoeken zijn uitgesloten.
16. Proefpersonen die een monoklonaal antilichaam hebben ontvangen binnen 5
halfwaardetijden voorafgaand aan keuringsbezoek 1
17. Deelnemers die een experimenteel geneesmiddel hebben ontvangen in de 30
dagen voorafgaand aan bezoek 1, of binnen 5 halfwaardetijden van het
experimentele geneesmiddel, wat langer is (hieronder vallen ook experimentele
formuleringen van een product dat al in de handel is).
18. Deelnemers die kortstondig gebruik hebben gemaakt van orale
corticosteroïden in de 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1
Andere exclusies
19. Deelnemers met een bekende allergie of gevoeligheid voor een of meer van de
onderzoeksinterventies of onderdelen daarvan; of een allergie voor een
geneesmiddel of iets anders die naar de mening van de onderzoeker of medische
monitor een contra-indicatie is voor deelname aan het onderzoek; of
intolerantie voor een ander monoklonaal antilichaam of biologisch middel
inclusief anafylaxie op een ander biologisch middel in de voorgeschiedenis
20. Deelnemers bij wie de kans bestaat dat ze de verplichtingen van het
onderzoek niet naleven of die niet in staat zijn om de onderzoeksprocedures te
volgen. Een ziekte, invaliditeit of geografische locatie die het nakomen van
geplande bezoeken zou beperken.
21. Deelnemers met aandoeningen die de validiteit van geïnformeerde toestemming
voor deelname aan het onderzoek beperk, bv. Een psychische aandoening die niet
onder controle is of intellectuele deficiëntie.
22. Een bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van alcoholisme of
drug-/geneesmiddelenmisbruik in de 2 jaar voorafgaand aan keuringsbezoek 1.
23. Een onderzoeker, subonderzoeker, onderzoekscoördinator, werknemer van
deelnemende onderzoekers of onderzoekslocaties, of naast familielid van
bovenstaande die betrokken is bij het onderzoek.
24. COVID-19: a- Deelnemers die een huidige actieve COVID-19-infectie hebben,
hetzij door laboratorium bevestigd, hetzij volgens het medisch oordeel van de
onderzoeker.
Opmerking: deelnemers die een bevestigde of vermoedelijke COVID-19-infectie
hebben, mogen 4 weken of langer opnieuw worden gescreend na het verdwijnen van
de COVID-19-infectie en alleen na goedkeuring van de medische monitor.
b- Deelnemers waarvan bekend is dat ze in de afgelopen 14 dagen in contact zijn
geweest met actieve COVID-19-positieve personen.
Let op: Deelnemers kunnen 14 dagen of langer na het contact opnieuw worden
gescreend, waarbij de deelnemer symptoomvrij dient te blijven, en alleen na
goedkeuring van de Medische Monitor.