Een fase 3, multicenter, lange-termijn extensie studie om de lange-termijn veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib (ABT-494) te evalueren in proefpersonen met colitis ulcerosa.

Colitis ulcerosa is een chronische, terugkerende ontstekingsziekte van de dikke
darm, gekarakteriseerd door ontsteking en verzwering van voornamelijk de
mucosale en incidenteel de submucosale laag van de darm. Typische klinische
symptomen zijn bloedige diarree, aandrang tot ontlasting en tenesmus. De meest
ernstige manifestaties van colitis ulcerosa in de darm zijn toxisch megacolon
en perforatie. Patiënten met colitis ulcerosa hebben een verhoogd risico op
dikke darmkanker en dit risico neemt toe met de duur van de ziekte evenals het
gedeelte van de darm aangetast door de ziekte. Het doel van medische
behandeling van colitis ulcerosa is het onder controle houden van de ontsteking
en het verminderen van de symptomen. Beschikbare farmaceutische therapieën zijn
beperkt, verminderen het ontstekingsproces niet altijd compleet, en kunnen
aanzienlijke bijwerkingen hebben. Therapieën voor mild tot gematigd actieve
colitis ulcerosa zijn onder andere 5-aminosalicylzuur-derivaten en
immuunsuppressoren. Corticosteroïden worden gebruikt in patiënten met
ernstigere symptomen, maar zijn niet bruikbaar voor therapie op de langere
termijn. De frequentie en ernst van de toxiciteit van corticosteroïden zijn
significant, en het betreft bijvoorbeeld infecties, emotionele en
psychiatrische verstoringen, huidaandoeningen, en osteoporose. Patiënten met
gemiddelde tot ernstige symptomen kunnen tot op zekere hoogte baat hebben bij
immunomodulatoire middelen, echter, de bruikbaarheid van deze middelen is
beperkt als inductietherapie omdat de effecten langzaam op gang komen (3 tot 6
maanden) en als onderhoudstherapie vanwege bijwerkingen, zoals onderdrukking
van het beenmerg, infecties, hepatotoxiciteit, pancreatitis, en
kwaadaardigheden. Ook biologische middelen die zich richten op specifieke
immunologische signaalroutes, zoals anti-tumor necrosis factor (TNF) middelen,
zijn geëvalueerd op basis van het therapeutisch effect in de behandeling van
patiënten met colitis ulcerosa. Anti-TNF therapieën zijn een effectieve
behandeling voor patiënten die steroïd-refractair of steroïd-afhankelijk zijn,
die inadequaat reageren op thiopurine, of die intolerant zijn voor deze
medicaties. Potentiële risico*s van anti-TNF therapieën zijn onder andere
reacties op de plaats van infusie of injectie, ernstige infecties, lymfomen,
hartfalen, Lupussyndroom, en demyelinisering. Ondanks de positieve resultaten
die zijn bereikt met de beschikbare biologische middelen, wordt in slechts
17%-45% van de patiënten die deze middelen ontvangt klinische remissie bereikt.
Om deze reden blijft er een duidelijke medische behoefte aan nieuwe
therapeutische opties voor de behandeling van colitis ulcerosa bij patiënten
met een inadequate respons op, of een intolerantie voor conventionele en
biologische therapieën. Janus kinases of JAKs horen bij een familie van
intracellulaire tyrosinekinases, die in communicatieprocessen tussen
cytokinereceptoren als dimeren functioneren. JAKs spelen een essentiële rol in
zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem, waardoor ze een
interessant doelwit zijn voor de behandeling van inflammatoire ziekten. Het
richten op de Janus Activated Kinase- (JAK) signaalroutes voor
auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis (RA), de ziekte van Crohn, en
colitis ulcerosa, wordt ondersteund door de betrokkenheid van verschillende
pro-inflammatoire cytokines die signalen transduceren via JAK signaalroutes in
de pathogenese van deze immuun-gerelateerde aandoeningen. Upadacitinib is een
nieuwe selectieve JAK1-remmer. JAK1-remming blokkeert de signalering van veel
belangrijke ontstekingsbevorderende cytokinen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505699-31-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het evalueren van de lange-termijn veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib.

Dit is een fase 3, multicenter, langetermijn- extensie (LTE)-studie bestaande
uit een 288-weken follow up periode (met de optie van voortgezette behandeling
afhankelijk van landspecifieke wettelijke goedkeuring en lokale vereisten),
opgezet om de lange-termijn veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib te
evalueren.

Alle proefpersonen ontvangen upadacitinibtabletten (oraal) eenmaal daags tot het einde van het onderzoek of tot vroegtijdige beëindiging.

Upadacitinib is een nieuwe JAK1-selectieve remmer met minimaal remmingseffect
op JAK2 en JAK3, waarmee mogelijk sommige zorgen met betrekking tot de
veiligheid van niet-selectieve JAK-remming, waarvan gedacht wordt dat ze
gemedieerd worden door de remming van JAK2 en JAK3 signaalroutes, worden
geminimaliseerd. Upadacitinib is getest in twee studies met RA pati*nten.
Upadacitinib werd over het algemeen goed getolereerd en de typen bijwerkingen
en de frequentie van de bijwerkingen waren typisch voor pati*nten behandeld met
traditionele RA medicaties. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren:
hoofdpijn, bovenste luchtweg infectie, verkoudheid, rugpijn, diarree, en
hoesten. Dit fase 3 open-label extensie-onderzoek, M14-533, zal de
lange-termijn veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib evalueren in
proefpersonen met colitis ulcerosa die deel hebben genomen aan het M14-234- of
het M14-675-onderzoek. De mogelijke klinische verbetering weegt op tegen de
bovengenoemde risico*s en de beperkte additionele onderzoeksactiviteiten
verspreid over een periode van 288 weken (ziekenhuisbezoeken, bloedafnames,
vragenlijsten en een medicatiedagboek). Bovendien worden proefpersonen
nauwlettend gecontroleerd met betrekking tot mogelijke bijwerkingen waarvan de
relatie met het onderzoeksmiddel zal worden beoordeeld door de onderzoeker en
deze zullen worden gedocumenteerd en geanalyseerd.