Een fase 3, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie met gilteritinib of midostaurine in combinatie met inductie en consolidatie chemotherapie gevolgd door 1 jaar onderhoudsbehandeling in patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloide leukemia (AML) of myelodysplastische syndromen met toegenomen aantal blasten (MDS-EB2) met FLT3 mutaties die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.

• Leeftijd >=18 jaar
• Nieuw gediagnosticeerde AML of MDS met toegenomen aantal blasten-2 (EB2)
gedefinieerd volgens WHO-criteria (appendix A), met centraal gedocumenteerde
FLT3-genmutatie (ofwel TKD of ITD of beide). AML kan secundair zijn aan eerdere
hematologische aandoeningen, inclusief MDS en / of therapie-gerelateerd.
Patiënten kunnen een eerdere behandeling gehad hebben met erytroïde
stimulerende middelen (ESA) of hypomethylerende stoffen (HMA's) voor een
antecedente fase van MDS. ESA en HMA's moeten minstens vier weken vóór
registratie worden gestopt.
• FLT3-mutatie vastgesteld door DNA-fragmentanalyse PCR voor FLT3-ITD en
FLT3-TKD-mutatie. Positiviteit wordt gedefinieerd als een FLT3-ITD- of FLT3-TKD
/ FLT3-WT-verhouding van >= 0,05 (5%).
• Patiënt is geschikt voor intensieve chemotherapie
• Patiënt is geschikt voor orale toediening van onderzoeksgeneesmiddel
• WHO / ECOG-prestatiestatus <= 2
• Adequate leverfunctie bewezen door
o Serum totaal bilirubine <= 2,5x bovengrens van normaal (ULN) tenzij
veroorzaakt door leukemie betrokkenheid na schriftelijke goedkeuring door de
(co) hoofdonderzoeker
o Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) en
alkalische fosfatase (ALP) <= 3,0 x ULN, tenzij veroorzaakt door leukemie
betrokkenheid na schriftelijke toestemming van de (co) hoofdonderzoeker
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring > 40 ml / min op
basis van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van Cockroft-Gault
• Schriftelijke toestemmingsverklaring
• Patiënt is in staat om toestemming te geven
• Vrouwelijke patiënt moet aan een van de volgende criteria voldoen:
o In niet-vruchtbare leeftijd:
* Postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 1 jaar zonder menstruatie) zijn
voorafgaand aan de screening, of
* Gedocumenteerde chirurgisch steriele posthysterectomie of status van
posthysterectomie (ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening)
o Of, als van vruchtbare leeftijd,
* Ermee akkoord gaan niet zwanger proberen te worden tijdens het onderzoek en
gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel
* En een negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening
* En, indien heteroseksueel actief, ermee akkoord gaan om een doeltreffende*
anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studie en gedurende minstens 6
maanden na de studiebehandeling
* Zeer doeltreffende vormen van anticonceptie zijn:
• Consistent en correct gebruik van erkende hormonale anticonceptie die de
ovulatie remmen,
• Erkend spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS),
• Afbinding van de eileiders,
• Vasectomie (een vasectomie is een zeer effectieve anticonceptiemethode mits
de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dat niet het geval is, moet er een
extra zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.)
• De man is steriel door orchidectomie.
• Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd
als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van gemeenschap tijdens de
gehele periode van risico die verband houdt met de studiegrootte.
* In de lijst is niet alles inbegrepen. Voorafgaand aan de inschrijving, is de
onderzoeker verantwoordelijk voor het bevestigen van de patiënt tijdens de
protocolgedefinieerde periode gebruik te maken van zeer effectieve vormen van
anticonceptie per de vereisten van het CTFG-richtsnoer 'Aanbevelingen met
betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken',
september 2014 (en eventuele updates daarvan).
o Een vrouwelijke patiënt moet ermee akkoord gaan om geen borstvoeding te geven
vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 2
maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
o Een vrouwelijke patiënt mag geen eicellen doneren vanaf de screening en
gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 6 maanden na de laatste
toediening van het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden,
moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken volgens aanvaarde normen, naast
een barrièremethode die begint bij screening en doorgaan gedurende de
onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de laatste toediening van
het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf de screening en
gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de
definitieve toediening van het studiegeneesmiddel.
• De patiënt stemt ermee in niet deel te nemen aan een ander interventie
onderzoek tijdens de behandeling

• Eerdere chemotherapy voor AML of MDS-EB2, inclusief eerdere behandeling met
hypomethylerende middelen. Hydroxyurea is toegestaan voor de regulatie van
perifere leukemie
blasten bij patiënten met leukocytose (bijv. Witte bloedcellen [WBC] getal > 30
x 10^9 / L)
• Acute promyelocyten leukemie (APL) met PML-RARA of een van de andere
pathognomonische variant van fusiegenen / chromosoomtranslocaties
• Blastencrisis na CML
• Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor midostaurine of gilteritinib
en / of hulpstoffen
• Patiënt die behandeling nodig heeft met gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die sterke inductors zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A
• Borstvoeding aan het begin van de onderzoeksbehandeling
• Actieve infectie, inclusief hepatitis B- of C- of HIV-infectie die bij toeval
ongecontroleerd is. Een infectie die wordt gecontroleerd met een goedgekeurde
of nauwlettend gecontroleerde antibioticum / antivirale /
antischimmelbehandeling is toegestaan.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten worden niet
geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als zij de therapie hebben
voltooid en worden door hun arts geacht minder dan 30% kans te hebben op een
recidief binnen één jaar. Echter, patiënten met de volgende geschiedenis /
condities zijn toegestaan:
o Basale en plaveiselcelcarcinoom van de huid;
o In situ carcinoom van de cervix;
o In situ carcinoom van de borst;
o Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van
de onderzoeksbehandeling, waaronder:
o New York Heart Association (NYHA) Congestief hartfalen van klasse III of IV;
o Myocard infarct;
o Instabiele angina pectoris en / of beroerte;
o Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 40% gemeten door ECHO- of MUGA-scan
binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• QTc-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >= 450 msec
(gemiddelde van triplobepalingen) of andere factoren die het risico op
QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen (bijv. Hartfalen,
familiegeschiedenis van lang QT-interventiesyndroom) vergroten. Verlengd
QTc-interval geassocieerd met bundeltakblok of pacemaking is toegestaan met
schriftelijke goedkeuring van de (co) hoofdonderzoeker.
• Patiënt met hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie voor registratie (gedefinieerd
als waarden onder LLN) Opmerking: met elektrolytsuppletie mogen LLN-waarden
worden gecorrigeerd vóór registratie.
• Dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de
inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen
beperken
• Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centraal
zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemie bij het centrale zenuwstelsel. Evaluatie
van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er een
klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door
leukemie tijdens screening
• Onmiddellijke levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals
ongecontroleerde bloeding en / of verspreide intravasculaire stolling
• Elke andere medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker
wordt geacht waarschijnlijk te interfereren met het vermogen van een patiënt om
geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand welke
het naleven van het onderzoeksprotocol en het follow - up schema potentieel
belemmerd