Primair • Beoordelen van de werkzaamheid van relacorilant voor de behandeling van endogeen syndroom van Cushing op basis van de bloedglucosewaarden en van de bloeddruk in week 12 van de gerandomiseerde onttrekkingsfase (randomized withdrawal: RW-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Aandoeningen van de bijnier
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt zal worden beoordeeld in de RW-fase. De
uitkomst van de studie wordt als positief beschouwd als statistische
significantie wordt bereikt als het primaire werkzaamheidseindpunt:
• Bij patiënten met hypertensie: het percentage patiënten met verlies van
respons wat betreft hypertensie, vanaf bezoek OL22 tot RW12 op basis van
24-uurs ABPM bij behandeling met relacorilant ten opzichte van placebo, waarbij
verlies van respons als volgt is gedefinieerd:
- Bij patiënten bij wie alleen aan het SBP-responscriterium is voldaan: een
toename van de SBP >= 5 mmHg
- Bij patiënten bij wie alleen aan het DBP-responscriterium is voldaan: een
toename van de DBP >= 5 mmHg
- Bij patiënten bij wie aan beidde responscriteria (voor SBP en DBP) is
voldaan: een toename van de SBP of de DBP >= 5 mmHg
- Iedere dosisverhoging of medicatiewijziging van antihypertensiva vanwege
verergering van de hypertensie
• Patiënten stoppen om welke reden dan ook met de behandeling in de RW-fase.
• Bij alle patiënten: beoordeling van de veiligheid aan de hand van ongewenste
voorvallen die zich tijdens de behandeling voordoen (treatment-emergent adverse
events: TEAE's)
Secundaire uitkomstmaten
Zie protocol Am 5 05april2023, rubriek 3 Onderzoeksopzet: 3.6.2 Secundaire
werkzaamheidseindpunten. Andere secundaire werkzaamheidseindpunten worden
vermeld per onderzoeksfase (RW of OL) en per type eindpunt.
Achtergrond van het onderzoek
Het endogeen syndroom van Cushing is een zeldzame multi-systeemaandoening die
het gevolg is van overproductie van het glucocorticoi*dhormoon cortisol. Bij
zowel ouders als kinderen wordt het syndroom van Cushing meestal veroorzaakt
door een hypofysetumor die adrenocorticotroop hormoon (ACTH) produceert (ziekte
van Cushing). Andere vormen van het syndroom van Cushing zijn het gevolg van
autonome cortisolproductie door bijnierschorstumoren of van ACTH-productie door
tumoren die zich buiten de hypofyse bevinden (ectopisch ACTH-syndroom). De
enige curatieve behandeling is resectie van de tumor die de overmaat aan
cortisol veroorzaakt. Afhankelijk van de aard van de onderliggende tumor
(goedaardig versus kwaadaardig, gelokaliseerd versus uitgezaaid) bestaat de
gekozen behandeling uit resectie, radiotherapie, medicamenteuze therapie of een
combinatie van deze opties. Medicamenteuze behandeling dient om de ziekte onder
controle te houden na niet-succesvolle chirurgie of bij recidivering (Nieman et
al. 2015). Deze vorm van behandeling kan ook worden gebruikt om de
cortisol-activiteit te verminderen ter verbetering van de toestand van een
patie*nt vo*o*r chirurgie, en wordt in specifieke gevallen gebruikt als
interimbehandeling, zoals bij patie*nten die wachten op het effect van
radiotherapie (Cuevas-Ramos 2014). Op dit moment zijn er vier geneesmiddelen
die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zijn goedgekeurd
voor de behandeling van endogeen syndroom van Cushing. Het eerste middel,
mifepriston (Korlym®), is goedgekeurd voor de regulering van diabetes
mellitus/gestoorde glucosetolerantie (DM/IGT) secundair aan hypercortisolisme
bij volwassen patie*nten met endogeen syndroom van Cushing met DM/IGT, bij wie
chirurgie niet succesvol was of die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
Het tweede middel, pasireotide (Signifor®), is een
somatostatinereceptor-agonist die is goedgekeurd voor de behandeling van
volwassen patie*nten met de ziekte van Cushing bij wie chirurgie van de
hypofyse niet mogelijk is of niet curatief is gebleken.De derde, osilodrostat
(Isturisa®) is een cortisol-syntheseremmer welke goedgekeurd is voor de
behandeling van volwassen patie*nten met het syndroom van Cushing bij wie
hypofysechirurgie geen optie is of niet curatief is geweest. Relacorilant
(CORT125134) is een krachtige, selectieve antagonist van de
glucocorticoi*dreceptor (GR), die op dit moment wordt ontwikkeld voor de
behandeling van het syndroom van Cushing. Relacorilant is een GR-antagonist met
hoge affiniteit (inhibitieconstante < 1 nM in een humane GR-bindingsassay en
<10 nM in een humane functionele assay). Hoewel het werkingsmechanisme van
relacorilant vergelijkbaar is met dat van mifepriston, bindt relacorilant niet
aan de progesteronreceptor (PR). Vanwege de selectieve, krachtige werking als
GR-antagonist heeft relacorilant in tegenstelling tot mifepriston het
potentie*le voordeel dat het geen antiprogesteroneffecten heeft, zoals
endometriumhypertrofie en de mogelijkheid van onregelmatig vaginaal
bloedverlies.
Doel van het onderzoek
Primair
• Beoordelen van de werkzaamheid van relacorilant voor de behandeling van
endogeen syndroom van Cushing op basis van de bloedglucosewaarden en van de
bloeddruk in week 12 van de gerandomiseerde onttrekkingsfase (randomized
withdrawal: RW-fase) vergeleken met placebo
• Beoordelen van de veiligheid van relacorilant voor de behandeling van
endogeen syndroom van Cushing
Secundair
• Beoordelen van veranderingen in comorbiditeiten die verband houden met een
overmaat aan cortisol (waaronder DM/IGT en lichaamsgewicht) bij patiënten met
endogeen syndroom van Cushing die behandeld worden met relacorilant gedurende
de RW-fase
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met
gerandomiseerde onttrekking (RW) ter beoordeling van de werkzaamheid,
veiligheid en farmacokinetiek van relacorilant bij proefpersonen met endogeen
syndroom van Cushing en gelijktijdige DM/IGT of ongereguleerde hypertensie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit refereerd naar het protocol sectie 5 Study Treatments and Management
Inschatting van belasting en risico
Glucocorticoïdreceptor-antagonisme is een bewezen werkingsmechanisme voor de
behandeling van DM/IGT secundair aan hypercortisolisme bij volwassen patiënten
met het syndroom van Cushing (Fleseriu et al. 2012). Omdat het
werkingsmechanisme van relacorilant vergelijkbaar is met dat van mifepriston,
behalve dat het niet bindt aan de PR, zal relacorilant naar verwachting
werkzaam zijn voor de behandeling van het syndroom van Cushing, maar zonder de
nadelen van progesteronreceptor-antagonisme met mogelijke ongewenste effecten
op het reproductieve systeem of tot stopzetting van de behandeling.
In het fase 2-onderzoek (onderzoek CORT125134-451) bij patiënten met endogeen
syndroom van Cushing, werden bij behandeling met relacorilant aanwijzingen
gezien voor klinisch voordeel op basis van verbetering van comorbiditeiten die
verband houden met een overmaat aan cortisol. Het middel werd over het algemeen
goed verdragen; met bij de doseringsbovenlimiet doorgaans spier-skeletklachten,
een verdraagbaarheidsprobleem dat patiënten kunnen melden.
Relacorilant biedt twee belangrijke voordelen ten opzichte van het eerdere
middel mifepriston: geen affiniteit voor de PR, en geen significante
cortisol-toename (een oorzaak van hypokaliëmie bij de commercieel verkrijgbare
GR-antagonist mifepriston).
Op basis van het werkingsmechanisme van relacorilant bestaat er een theoretisch
risico van overmatig GR-antagonisme, wat zich zou kunnen uiten in de vorm van
zwakte, vermoeidheid, duizeligheid, hypoglykemie, dehydratatie,
gewichtsverlies, misselijkheid, braken, diarree en spierpijn. Aangezien
relacorilant geen invloed heeft op de mineralocorticoïdreceptor, is het
onwaarschijnlijk dat hypotensie zal optreden bij afwezigheid van
bloeddrukverlagende middelen. Omdat bij gebruik van relacorilant geen daling
van de glucocorticoïdconcentratie in plasma optreedt, kan overmatig
GR-antagonisme niet biochemisch worden vastgesteld, maar moet de diagnose
berusten op de klinische beoordeling. Bij gevallen met verdenking op overmatig
GR-antagonisme, zal de behandeling met het onderzoeksmiddel 3 dagen worden
onderbroken, en zal toediening van extra glucocorticoïd in hoge dosering
plaatsvinden om GR-antagonisme te ondervangen.
Het veiligheidsprofiel van relacorilant bij de proefpersonen zal worden
gemonitord middels ongewenste voorvallen (adverse events: AE's), lichamelijk
onderzoek, meting van de vitale functies, elektrocardiografie (ECG) met 12
afleidingen, en bloedonderzoek voor bepaling van klinisch-chemische en
hematologische parameters.
Patiënten die voldoen aan de responscriteria worden in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd naar voortgaand gebruik van relacorilant of naar gebruik van een
placebo (d.w.z. onttrekking van relacorilant). Patiënten die doorgaan naar de
RW-fase lopen het risico dat symptomen van het syndroom van Cushing terugkeren,
zoals verergering van diabetes en hypertensie, en gewichtstoename.
Uit in-vitrogegevens blijkt dat relacorilant gemetaboliseerd wordt door
verschillende CYP-enzymen (CYP3A4, CYP2C8 en CYP3A5) en door
carbonylreductasen. De gegevens laten ook zien dat relacorilant
geneesmiddelinteracties zou kunnen veroorzaken door remming van CYP3A en
transportroutes. Patiënten die een van de verboden geneesmiddelen gebruiken,
worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek (zie sectie 5.4 van het
protocol). Indien voor de behandeling van een ongewenst voorval gelijktijdig
gebruik van een geneesmiddel nodig is, moet de onderzoeker bij het kiezen van
het meest geschikte, gelijktijdig te gebruiken geneesmiddel rekening houden met
het risico van geneesmiddelinteractie. De medisch toezichthouder moet alle
gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen ter behandeling van een ongewenst
voorval goedkeuren indien geneesmiddelinteractie mogelijk lijkt. Zo nodig zal
de proefpersoon uit het onderzoek worden teruggetrokken.
Onderzoeksprocedures omvatten veneuze bloedafname en niet-invasieve procedures,
waaronder elektrocardiografie (ECG), beeldvormingsonderzoek en meting van de
vitale functies. De mogelijkheid bestaat dat meerdere pogingen nodig zijn om
een vene aan te prikken en dat een hematoom en/of ontsteking ontstaat op de
prikplaats. De totale hoeveelheid afgenomen bloed zal niet groter zijn dan 850
ml, tenzij de onderzoeker of diens plaatsvervanger van oordeel is dat extra
ongeplande bloedafname voor laboratoriumonderzoek nodig is voor de veiligheid
van de proefpersoon.
Meer informatie over de risico's en voordelen van relacorilant staat in de
onderzoekersbrochure.
Publiek
Commonwealth Drive 149
Menlo Park CA 94025
US
Wetenschappelijk
Commonwealth Drive 149
Menlo Park CA 94025
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18 tot en met 80 jaar 2. De
proefpersoon heeft een biochemisch bevestigde diagnose 'endogeen syndroom van
Cushing' op basis van de aanwezigheid van ten minste 2 van de volgende
kenmerken: • Hoeveelheid vrije cortisol in de urine (urinary free cortisol:
UFC) >= bovengrens van normaal (upper limit of normal: ULN) bij ten minste 2
volledige 24-uursmetingen binnen het screeningvensterde • Concentratie cortisol
in speeksel *s avonds >= ULN bij ten minste 2 metingen (met behulp van een
salivette) binnen het screeningvenster (Opmerking: Test is niet geschikt voor
mensen die in nachtdienst werken en kan niet gebruikt worden om geschiktheid te
evalueren) • Onvoldoende cortisolsuppressie (>=1,8 µg/dl serumcortisol) bij een
dexamethason-suppressietest van 1 mg over de nacht of van 2 mg over 48 uur,
tijdens de screening of binnen 12 weken vo*o*r ondertekening van het
toestemmingsformulier 3. De proefpersoon heeft ten minste 2 van de volgende
klachten of symptomen van het syndroom van Cushing: • Lichamelijke kenmerken
van een cushingoi*d uiterlijk (bijv. rood gezicht, vollemaansgezicht,
dorsocervicale vetophoping, supraclaviculaire vetophoping) • Verhoogd
lichaamsgewicht of centrale obesitas • Proximale spierzwakte • Lage botmassa op
basis van een DEXA-scan • Psychiatrische symptomen (waaronder depressie of
psychose) • Huidmanifestaties: paarse striae, acne en/of hirsutisme •
Gemakkelijke hematoomvorming 4. De proefpersoon heeft bij baseline ten minste 1
van de volgende: • Diabetes mellitus (DM) (nuchter plasmaglucose >= 126 mg/dl
en/of 2-uurswaarde voor plasmaglucose bij de orale glucosetolerantietest (OGTT)
>= 200 mg/dl of HbA1c >= 6,5%) of gestoorde glucosetolerantie (IGT)
(plasmaglucose >= 140 mg/dl en <= 200 mg/dl bij een 2-uurs OGTT) (American
Diabetes Association 2020) • Ongereguleerde hypertensie (gemiddelde systolische
bloeddruk (SBP) >= 135 tot <= 170 mmHg en/of gemiddelde diastolische bloeddruk
(DBP) >= 85 tot <= 110 mmHg) op basis van 24-uurs ambulante bloeddrukmeting
(ABPM) 5. Indien de proefpersoon medicamenteus wordt behandeld voor DM/IGT of
hypertensie, is er geen verhooging geweest in de medicatie dosering gedurende
ten minste 4 weken voorafgaand aan baseline beeordeling 6. Indien de
proefpersoon medicamenteus wordt behandeld voor depressie, is er geen
verhooging geweest in de medicatie dosering gedurende ten minste 6 weken
voorafgaand aan baseline 7. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden moeten de
serumzwangerschapstest bij de screening en de urinezwangerschapstest bij
baseline negatief zijn
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De proefpersoon heeft ernstige, ongereguleerde hypertensie (gemiddelde SBP
>=170 mmHg of gemiddelde DBP >=110 mg bij de screening), op basis van een 24-uurs
ABPM 2. De proefpersoon heeft DM die niet goed gereguleerd is (HbA1c >=12% bij
de screening) 3. De proefpersoon heeft een bekende
langetermijn-voorgeschiedenis van zowel hypertensie als diabetes (gedefinieerd
als zowel hypertensie als diabetes gediagnosticeerd >=10 jaar voorafgaand aan de
eerste diagnose van endogeen CS) 4. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis
van cyclisch syndroom van Cushing met fluctuerende klinische manifestaties. 5.
De proefpersoon heeft DM type 1. 6. De proefpersoon heeft afwijkende
testresultaten voor de lever (totaal bilirubine >=1,5 × ULN of verhoogde
concentratie alanine-aminotransferase of aspartaataminotransferase >= 3 × ULN
bij baseline) 7. De proefpersoon heeft ernstige nierinsufficie*ntie
(glomerulaire filtratiesnelheid <= 29 ml/min bij baseline) 8. De proefpersoon
heeft ongereguleerde, klinisch significante hypothyreoi*die of hyperthyreoi*die
9. De proefpersoon heeft een verlengd QT-interval gecorrigeerd voor de
hartfrequentie met de formule van Fridericia (QTcF) (>=450 ms voor mannen en >=
470 ms voor vrouwen) met een normaal QRS-interval (<= 120 ms) of een
QTcF-interval >= 500 ms met een verbreed QRS-interval (>= 120 ms) 10. De
proefpersoon heeft binnen 24 maanden voor de baseline stereotactische
radiotherapie gehad voor een tumor die verband houdt met het syndroom van
Cushing of binnen 36 maanden voor de baseline conventionele radiotherapie met
bestraling van de hypofyse gehad. 11. De proefpersoon heeft <=3 maanden voor de
screening chirurgie aan de hypofyse ondergaan. 12. De proefpersoon heeft binnen
4 weken vo*o*r baseline een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of is van
plan dat te gaan doen: • Mifepriston • Adrenostatische geneesmiddelen:
metyrapon, osilodrostat, ketoconazol, fluconazol, aminoglutethimide of
etomidaat • Serotonine-antagonisten: cyproheptadine, ketanserine of ritanserine
• Dopamine-agonisten: bromocriptine of cabergoline •
Gamma-aminoboterzuuragonisten: natriumvalproaat • Kortwerkende
somatostatine-analogen: octreotide, lanreotide of pasireotide 13. De
proefpersoon heeft binnen 8 weken voorafgaand aan baseline
somatostatinereceptor-liganden (langwerkend octreotide of pasireotide) gebruikt
of is van plan dat te gaan doen 14. Patie*nten die gei*nhaleerde
glucocorticoi*den moeten gebruiken en geen alternatieve optie hebben als hun
toestand tijdens het onderzoek verslechtert. 15. De proefpersoon heeft
bijnierschorscarcinoom 16. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand
aan baseline mitotaan gebruikt of is van plan dat te gaan doen 17. De
proefpersoon heeft ectopisch syndroom van Cushing en een levensverwachting van
<=3 jaar of chemotherapie krijgen. 18. De proefpersoon heeft pseudosyndroom van
Cushing. Bij patie*nten met bekend of vermoed pseudosyndroom van Cushing op
basis van de medische geschiedenis (zoals patie*nten met ernstige obesitas,
ernstige depressie of een voorgeschiedenis van alcoholisme) dient een
dexamethason-CRH/DDAVP-stimulatietest te worden uitgevoerd om deze mogelijkheid
te bevestigen of uit te sluiten 19. De proefpersoon heeft een experimenteel
geneesmiddel gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan baseline, of binnen minder
dan 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel, al naar gelang wat langer is
20. Voortgaand gebruik van antidiabetica, antihypertensiva, antidepressiva of
lipidenverlagende geneesmiddelen die voor klaring in hoge mate afhankelijk zijn
van CYP3A en waarbij de dosis niet aangepast kan worden bij gelijktijdige
toediening van sterke CYP3A-remmers 21. Voortgaand gebruik van een sterke
CYP3A4 inductor of andere verboden geneesmiddelen 22. De proefpersoon is
zwanger of geeft borstvoeding 23. De proefpersoon is een vrouwelijke patie*nt
die zwanger kan worden (met inbegrip van alle vrouwen van <= 50 jaar, vrouwen
bij wie <= 6 maanden geleden chirurgische sterilisatie is uitgevoerd, en vrouwen
die in de afgelopen 2 jaar gemenstrueerd hebben) en die geen zeer effectieve
anticonceptiemethode kunnen toepassen 24. De proefpersoon heeft een acuut of
instabiel medisch probleem dat zou kunnen verergeren door behandeling met het
onderzoeksmiddel 25. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van
overgevoeligheid of ernstige reactie op het onderzoeksmiddel, op een middel uit
een vergelijkbare klasse geneesmiddelen of op de hulpstof in het
onderzoeksmiddel 26. Naar het oordeel van de onderzoeker dient de proefpersoon
niet deel te nemen aan het onderzoek of is de proefpersoon mogelijk niet in
staat het onderzoeksschema te volgen 27. De proefpersoon is bekend met een
hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie 28. De proefpersoon is, of is een
direct familielid van, een medewerker van de opdrachtgever, de onderzoeker, of
een medewerker van het onderzoekscentrum die direct betrokken is bij het
onderzoek 29. Heeft een voorgeschiedenis van onverklaarbare vaginale bloedingen
of onverklaarbare endometriumafwijkingen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003096-35-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03697109 |
| CCMO | NL68116.078.18 |