Werkzaamheid en veiligheid van hydralazine in combinatie met valproaat voor het behandelen van hypocretinedeficiëntie bij recent ontstane narcolepsie: een pilotstudie

Narcolepsie met kataplexie (ook narcolepsie type 1 of NT1 genoemd) is een
ernstige, en beperkende slaap-waakstoornis gekenmerkt door overmatige
slaperigheid overdag en kataplexie (een verlies van dwarsgestreepte
spierspanning uitgelokt door sterke emoties). De beste marker voor de ziekte is
een hypocretine-deficiëntie. Hypocretine-1 kan in de liquor cerebrospinalis
gemeten worden en is laag of afwezig bij NT1. Deze sterke afname van de
hypocretineconcentratie in de liquor kan komen door het verdwijnen van de
hypocretine-producerende neuronen of afwezigheid van hypocretineproductie in de
verder nog intacte neuronen. Onze hypothese is dat de hypocretinedeficiëntie
veroorzaakt wordt door epigenetische remming van de expressie van het gen dat
codeert voor hypocretine. Om dit te testen, hebben we al eerder
promotermethylering van het hypocretinegen aangetoond ex vivo. Onze resultaten
ondersteunen de voornoemde hypothese. Vanwege het feit dat promotermethylering
een reversibel proces is, zijn wij van plan een pilotstudie te verrichten om
het effect van epigenetische medicatie op de klachten van NT1 patiënten te
onderzoeken. De combinatie van hydralazine en valproaat heeft bij meerdere
aandoeningen gekenmerkt door promotermethylering aangetoond werkzaam te zijn.
Zodoende zijn wij van plan NT1 patiënten met de combinatie van deze twee
medicamenten te behandelen.

Primair doel: het meten van de effectiviteit van de combinatie van hydralazine
en valproaat voor het verminderen van de symptomen van NT1.
Secundaire doelen:
- het meten van de veiligheid van de combinatie van hydralazine en valproaat
bij NT1 patiënten;
- het uitzoeken of klinische effectiviteit van de combinatie van medicamenten
ook gereflecteerd wordt in een toename van hypocretine-1 in de liquor
cerebrospinalis.

Open-label pilotonderzoek bij 8 patiënten met recent ontstane NT1 (<5 jaar na
de eerste symptomen). Alle patiënten ontvangen een dagelijkse dosis oraal
toegediende hydralazine en valproaat gedurende 6 weken.

Patiënten ontvangen 3dd 25-50mg hydralazine en 30mg/kg valproaat verdeeld over 2 toedieningsmomenten per dag gedurende 6 weken.

Patiënten kunnen potentieel direct voordeel hebben van deelname aan het
onderzoek, in het geval onze hypothese bewaarheid wordt.

Behandeling
Zowel hydralazine als valproaat zijn geregistreerde medicamenten voor de
behandeling van respectievelijk hypertensie en epilepsie. Er is uitgebreide
ervaring met beide middelen en de risico*s zijn beperkt en uitgebreid
beschreven (zie ook de SmPC van beide middelen). De onderzoekers hebben
ervaring met het voorschrijven van valproaat voor de behandeling van epilepsie.
Daarnaast wordt hydralazine in lagere doseringen gegeven dan gebruikelijk is
voor de behandeling van hypertensie. Belangrijke bijwerkingen van hydralazine
zijn een op lupus erythematosus lijkend syndroom en hypotensie.
Acetyleringsonderzoek wordt verricht om de kans op een van deze bijwerkingen te
verkleinen. Ernstig, maar zeldzame bijwerkingen van valproaat zijn lever- en
pancreasfalen (met name bij mitochondriële enzymdeficiënties bij kinderen onder
de 2 jaar) en teratogeniciteit. Bij volwassenen komen deze bijwerkingen echter
heel zelden voor. Laboratoriumonderzoek en zwangerschapstesten worden verricht
om leverfunctie te monitoren en zwangerschappen uit te sluiten.

Laboratoriumonderzoek
Bloedafname kan pijn en/of een blauwe plek veroorzaken. Ook flauwvallen is
mogelijk. In dat geval wordt de deelnemer gevraagd direct te gaan liggen.


PSG en MSLT
Deze slaaponderzoeken, die grofweg een dag duren, vormen een tijdsinvestering
voor de patiënt. Daarnaast zijn deze niet-invasieve methoden over het algemeen
niet vervelend voor patiënten.

Lumbaalpunctie
Alleen bij de vooraf gedefinieerde subgroep van de deelnemers zal een
lumbaalpunctie worden verricht. Pijn is de belangrijkste belasting voor de
patiënt. Flauwvallen is zeldzaam, omdat patiënten reeds liggen. Een frequent
voorkomende bijwerking van de procedure is hoofdpijn die verdwijnt bij plat
liggen. Vaak verdwijnt die hoofdpijn spontaan, maar soms moet de opening van de
punctie die de hoofdpijn veroorzaakt middels een zogenaamde blood patch gedicht
worden tijdens een tweede punctie.