Een fase 1-/2-onderzoek naar het dosisbereik, de veiligheid en werkzaamheid van Ibrutinib bij pediatrische proefpersonen met chronische graft-versus-host-ziekte (cGVHD)

Hoewel cGVHD minder vaak voorkomt bij kinderen dan bij volwassenen,
vertegenwoordigen kinderen een aanzienlijk deel van de totale cGVHD-populatie,
en is er bij hen een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met
de ziekte (Baird 2010). Op basis van pediatrische gegevens lijkt de pathogenese
van cGVHD, hoewel nog niet volledig begrepen, in wezen hetzelfde te zijn bij
volwassenen en kinderen. Recente informatie laat zien dat zowel B-cellen als
T-cellen betrokken zijn bij de pathogenese van cGVHD (Sarantopoulos 2015, Allen
2014, Flynn 2014, Johnston 2014).
Dit was voor het eerst gezien/ontdekt in volwassen populaties en bevestigd in
een biomarkerstudie van kinderen met cGVHD door de Children's Oncology Group.
Onderzoek heeft aangetoond dat plasma biomarkers die zowel de B-cel- als de
T-celfunctie beïnvloeden, in grote maten aanwezig waren in vergelijking met
kinderen die een transplantatie zonder cGVHD hadden doorgemaakt (Fujii 2008,
She 2007). Kinderen en adolescenten ontwikkelen cGVHD-symptomatologie op een
manier die overeenkomstig is aan die van volwassenen. Klinische manifestaties
van cGVHD zijn vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen, en uit zich in de
huid, ogen, mondholte, gastro-intestinale (GI) tractus, lever en longen (Baird
2010).
Het primaire verschil tussen de pediatrische en volwassen populatie is dat
cGVHD voorkomt bij kinderen die nog steeds groeien en zich ontwikkelen en die
over het algemeen een langere levensverwachting hebben. CGVHD van het
maagdarmkanaal kan leiden tot ondervoeding, verminderde gewichtstoename en
lineaire groei, terwijl sclerotische huidveranderingen en gewrichtscontracturen
kunnen resulteren in musculoskeletale misvormingen als een kind groeit. cGVHD
bij kinderen kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit op de lange termijn.
Chronische GVHD-behandeling bij kinderen:
Momenteel zijn er geen therapieën geïndiceerd voor de behandeling van kinderen
met cGVHD. Ibrutinib is de enige therapie geïndiceerd voor volwassen patiënten
met cGVHD (na het falen van één of meerdere lijnen van systemische therapie).
Bij een aanzienlijk deel van de kinderen wordt de ziekte niet voldoende onder
controle gehouden met de huidige behandelingen en therapieën of zijn deze
dusdanig toxisch dat de effectiviteit ervan beperkt is (Jacobsohn 2010). Keuze
van de behandeling bij kinderen is meestal gebaseerd op ervaring bij
volwassenen en omvat vaak prednison en cyclosporine in de eerstelijns therapie
(Baird 2010, Zecca 2002).
De gegevens van volwassenen, die worden gebruikt voor het evalueren van
behandelingen, zijn vaak verkregen uit studies met alleen eén behandel arm en
geen controle groep, waarvan de responscriteria tevens slecht gedefinieerd zijn
(Martin 2015). Echter zijn prospectieve studies met het gebruik sirolimus,
mycofenolaat mofetil, pentostatine of extracorporale fotochemotherapie bij
kinderen met cGVHD nog beperkter (Baird 2010).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507330-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel A - Dosisbepaling/veiligheid
Primaire doelstelling:
• Het bepalen van de aanbevolen pediatrische equivalente dosis (RPED, gebaseerd
op farmacokinetische [PK] en, indien van toepassing, farmacodynamische
gegevens) voor gebruik bij pediatrische proefpersonen (leeftijd >= 1 tot < 12
jaar) met cGVHD, zoals gedefinieerd in de NIH-criteria van het
consensusontwikkelingsprogramma 2014 (zie bijlage K, bijlage L en bijlage M,
Jagasia 2015).
Secundaire doelstellingen:
• Het bepalen van de veiligheid van ibrutinib bij pediatrische proefpersonen
met cGVHD.
• Het evalueren van de farmacodynamiek (Bruton*s tyrosine kinase -bezetting)
van ibrutinib bij pediatrische proefpersonen met cGVHD.
Deel A Voortzettingscohort
• Voor die proefpersonen die de behandeling voortzetten na een dosisverhoging
(deel A Voortzettingscohort), zijn de secundaire eindpunten dezelfde als
hieronder beschreven in deel B.
Deel B - Farmacokinetiek en onderzoek naar veiligheid
Primaire doelstelling:
• Het evalueren van de PK en de veiligheid van ibrutinib bij pediatrische
proefpersonen (leeftijd >= 1 tot < 22 jaar) met cGVHD.
Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de werkzaamheid van een ibrutinib-behandeling na 24 weken
bij pediatrische proefpersonen met cGVHD.
• Het evalueren van de duur van respons op de ibrutinib-behandeling bij
pediatrische proefpersonen met cGVHD.
• Het evalueren van de totale overlevingskans bij pediatrische proefpersonen
met cGVHD, behandeld met ibrutinib
• Het evalueren van de veiligheid door het beoordelen van de mogelijke invloed
van ibrutinib op late effecten (inclusief effecten op de groei en ontwikkeling
en immuunreconstitutie) bij pediatrische proefpersonen met cGVHD.

Een open-label fase 1-/2-onderzoek in meerdere centra naar het dosisbereik, de
veiligheid en werkzaamheid van oraal ibrutinib bij pediatrische proefpersonen
met matige of ernstige cGVHD.
Het onderzoek bestaat uit 2 delen:
Deel A - dosisbepaling en veiligheidsonderzoek voor proefpersonen van >= 1 tot <
12 jaar en deel B - PK-, veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek voor
proefpersonen van >= 1 tot < 22 jaar.
De inschrijving zal gelijktijdig plaatsvinden in deel A (alleen voor
proefpersonen < 12 jaar) en in deel B (alleen voor proefpersonen >= 12 jaar).
Zodra de RPED (voor proefpersonen < 12 jaar) is vastgesteld in deel A, gaat de
inschrijving voor alle proefpersonen (leeftijd >= 1 tot < 22 jaar) door in deel
B.
De RPED voor proefpersonen van >= 1 tot < 12 jaar met cGVHD is de dosis die bij
benadering de equivalente blootstelling bereikt als die wordt waargenomen bij
volwassen proefpersonen met cGVHD die 420 mg ibrutinib per dag kregen.
Proefpersonen >= 12 jaar krijgen in deel B van het onderzoek de volwassen vaste
dagelijkse orale dosis van 420 mg.

Deel A - Dosisbepaling/veiligheidsonderzoek
Er zal een minimum van 12 proefpersonen van >= 1 tot < 12 jaar met matige of
ernstige cGVHD na falen van 1 of meer lijnen van systemische behandeling worden
ingeschreven. De proefpersoon zal een dosisverhoging krijgen om de RPED te
bepalen. De proefpersonen krijgen eenmaal daags oraal ibrutinib, beginnend met
een dosis van 120 mg/m2 (equivalent aan ongeveer 50% van de cGVHD-dosis voor
volwassen, berekend met behulp van mg/m2), die na 14 dagen behandeling op het
lagere dosisniveau wordt verhoogd tot 240 mg/m2 (ongeveer 100% van de
cGVHD-dosis voor volwassen), op voorwaarde dat er geen veiligheidsrisico's
zijn. De doses kunnen een absolute dosis van 420 mg overschrijden.
De farmacokinetische gegevens en, indien van toepassing, de farmacodynamische
gegevens uit deel A zullen worden gebruikt om de RPED te bepalen die moet
worden overgedragen voor patiënten van >= 1 tot < 12 jaar in deel B. Als de
analyse van de PK-gegevens na de eerste 3 proefpersonen die werden behandeld op
het 50% dosisniveau een subtherapeutische blootstelling bevestigt, kunnen de
dosisniveaus vervolgens worden aangepast voor alle volgende proefpersonen die
in deel A beginnen.
De RPED zal worden bepaald nadat de PK-gegevens (en, indien van toepassing, de
farmacodynamische gegevens) zijn geëvalueerd op een minimum van 12
proefpersonen in deel A (>= 1 tot < 12 jaar), waaronder een minimum van 3
proefpersonen in de jongere leeftijdsgroep (>= 1 tot <6 jaar). Als de oudere
leeftijdsgroep (leeftijd >=6 tot < 12 jaar) 9 proefpersonen inschrijft voordat
er 3 proefpersonen in de jongere leeftijdsgroep zijn ingeschreven, wordt de
RPED bepaald op basis van de beschikbare gegevens en de daaropvolgende oudere
leeftijdsgroep zal in deel B worden ingeschreven, terwijl de jongere
leeftijdsgroep proefpersonen in deel A blijft werven. De veiligheid zal worden
bewaakt tot 30 dagen na de laatste dosis ibrutinib.

Deel A Voortzettingscohort:
Proefpersonen die deelnemen aan deel A mogen dagelijks ibrutinib blijven
ontvangen in een dosis van 240 mg/m2 (of de maximaal bereikte dosis) totdat de
RPED is bepaald, op welk moment hun dosis kan worden aangepast. Dit cohort zal
op dezelfde manier worden behandeld en geëvalueerd als voor proefpersonen uit
deel B. De evaluatie van deze proefpersonen omvat de veiligheid en werkzaamheid
zoals de proefpersonen in deel B.


Deel B - Farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid
Deel B zal een minimum van 10 en maximaal 32 proefpersonen inschrijven met
matige of ernstige cGVHD, na falen van 1 of meer lijnen van systemische
behandeling of met nieuw gediagnosticeerde matige of ernstige cGVHD. De
werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd in weken 5, 13, 25 en vervolgens
om de 12 weken. De PK- en farmacodynamische gegevens zullen worden beoordeeld
op week 3, dag 1.
De behandeling met ibrutinib zal doorgaan tot:
• De cGVHD van de proefpersoon vereist geen behandeling meer (de proefpersoon
heeft ten minste 36 weken ibrutinib ontvangen en gebruikt gedurende ten minste
12 weken geen immunosuppressiva meer)
• De proefpersoon start een nieuw systemisch immunosuppressivum voor de
behandeling van cGVHD
• Progressieve cGVHD
• Onaanvaardbare toxiciteit
• Herhaling van de onderliggende ziekte, of
• De proefpersoon overlijdt
Naast de regelmatige beoordelingen van de veiligheid en werkzaamheid, zullen de
proefpersonen in deel A en B nog elke 12 maanden worden opgevolgd tot 60
maanden na inschrijving, om te beoordelen op mogelijke late effecten van
ibrutinib, waaronder effecten op de groei en ontwikkeling, evenals
immuunreconstitutie.

zie sectie study design

Chronische GVHD-behandeling bij pediatrische patiënten:
Momenteel zijn er geen therapieën geïndiceerd voor de behandeling van
pediatrische patiënten met cGVHD en ibrutinib is de enige therapie geïndiceerd
voor volwassen patiënten met cGVHD (na falen van één of meer lijnen van
systemische therapie). Een aanzienlijk deel van de pediatrische patiënten
onderhoudt niet voldoende ziektecontrole bij bestaande behandelingen, of
ervaring met toxiciteiten die de effectiviteit ervan beperken (Jacobsohn 2010).
Keuze van de behandeling bij pediatrische patiënten is meestal gebaseerd op
ervaring bij volwassenen en omvat vaak prednison en cyclosporine in de
frontlinie (Baird 2010, Zecca 2002).