De primaire doelstelling van het onderzoek is aantonen dat lenvatinib in combinatie met everolimus (behandelgroep A) of pembrolizumab (behandelgroep B) superieur is aan alleen sunitinib (behandelgroep C) voor het verbeteren van de progressievrije…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Onder de progressievrije overleving (PFS) aan de hand van onafhankelijke
beoordeling wordt verstaan de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum
van de eerste documentatie van ziekteprogressie of overlijden (al naar gelang
wat zich het eerst voordoet) zoals vastgesteld door middel van onafhankelijke
beoordeling van beeldvormend onderzoek aan de hand van RECIST 1.1. Voor
censurering van de PFS worden de regels gebruikt volgens de richtlijnen van de
FDA (Food and Drug Administration) uit 2007; dit zal nader worden uiteengezet
in het
statistisch analyseplan.
Secundaire uitkomstmaten
• De objectieve responspercentage (ORR, objective response rate) is
gedefinieerd als het deel van de deelnemers met de beste algehele respons (CR,
complete respons) of partiële respons (PR) zoals vastgesteld door middel van
onafhankelijke beoordeling van beeldvormend onderzoek aan de hand van RECIST
1.1.
• Onder de algehele overleving (OS, overall survival) wordt verstaan de tijd
vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak
dan ook. Deelnemers die verloren zijn gegaan voor opvolging en deelnemers die
nog in leven zijn op de einddatum voor gegevensverzameling worden gecensureerd
op de laatste datum waarop bekend was dat de deelnemer nog in leven was of de
einddatum voor gegevensverzameling, al naar gelang wat zich het eerst voordoet.
• De veiligheid zal worden beoordeeld aan de hand van de incidentie van
ongewenste voorvallen die door de behandeling zijn ontstaan (TEAEs, treatment
emergent adverse events) en ernstige bijwerkingen (SAEs, serious adverse
events) samen met alle andere veiligheidsparameters.
• Het percentage deelnemers dat de behandeling gestaakt heeft wegens toxiciteit
is gedefinieerd als het percentage deelnemers dat gestopt is met de
onderzoeksbehandeling vanwege ongewenste voorvallen die door de behandeling
zijn ontstaan (TEAE's).
• Tijd tot therapiefalen wegens toxiciteit is gedefinieerd als de tijd vanaf de
datum van de eerste dosis tot de datum waarop een deelnemer de
onderzoeksbehandeling staakt wegens TEAE's.
• De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL, Health-Related Quality
of Life) zal worden beoordeeld met behulp van de volgende instrumenten: de
Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Syndrome Index - Disease-Related
Symptom (FKSI-DRS), de QLQ-C30 van de European Organization for the Research
and Treatment of Cancer (EORTC) en de European Quality of Life (EuroQOL)
EQ-5D-3L.
• Onder de PFS bij de volgende behandellijn (PFS2) wordt verstaan de tijd vanaf
randomisatie tot ziekteprogressie tijdens de volgende behandellijn, of
overlijden door welke oorzaak dan ook (al naar gelang wat zich het eerst
voordoet).
• Onder de progressievrije overleving (PFS) aan de hand van beoordeling door de
onderzoeker wordt verstaan de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum
van de eerste documentatie van ziekteprogressie op basis van de beoordeling van
de onderzoeker volgens RECIST v1.1 of overlijden (al naar gelang wat zich het
eerst voordoet).
• Klaring en gebied onder de curve (AUC, area under the curve) voor lenvatinib
in behandelgroep A en B uitgaande van voorspellingen uit een model.
• Klaring en AUC voor everolimus in behandelgroep A, en voor pembrolizumab in
groep B, uitgaande van voorspellingen uit een model.
Achtergrond van het onderzoek
Niercelcarcinoom (RCC), dat ontstaat in de niercortex van het proximale
tubulusepitheel, is de meest voorkomende nierkanker, en is verantwoordelijk
voor 80 tot 85 procent van alle primaire nierneoplasmata. In 2015 zijn er naar
schatting 365.943 nieuwe gevallen van nierkanker gediagnosticeerd, en zijn er
naar verwachting 155.520 gevallen van overlijden geweest door nierkanker.
De huidige aanpak voor de behandeling van patiënten met uitgezaaid RCC bestaat
uit achtereenvolgende toediening van behandelingen bestaande uit een enkel
geneesmiddel, dat aangrijpt op de metabole routes van vasculaire endotheliale
groeifactor (VEGF)/VEGF-receptor (VEGFR) of van 'zoogdiermikpunt van
rapamycine' (mTOR, mammalian target of rapamycin).
Eerstelijnsbehandeling bestaat uit behandeling met anti-VEGF-geneesmiddelen,
doorgaans sunitinib of pazopanib, maar uiteindelijk treedt na de behandeling
bij alle patiënten ziekteprogressie op en is verdere behandeling nodig.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het onderzoek is aantonen dat lenvatinib in
combinatie met everolimus (behandelgroep A) of pembrolizumab (behandelgroep B)
superieur is aan alleen sunitinib (behandelgroep C) voor het verbeteren van de
progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) (door middel van
onafhankelijke beoordeling van beeldvormend onderzoek aan de hand van de
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1)) als
eerstelijnsbehandeling bij deelnemers met gevorderd niercelcarcinoom (RCC).
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek ter
vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van lenvatinib in combinatie met
everolimus of pembrolizumab ten opzichte van sunitinib als
eerstelijnsbehandeling bij deelnemers met gevorderd RCC.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Testgroep (behandelgroep A): Lenvatinib wordt gegeven in de vorm van capsules van 4 mg en 10 mg. Everolimus wordt gegeven in de vorm van tabletten van 5 mg. Lenvatinib 18 mg (één capsule van 10 mg plus twee capsules van 4 mg) plus everolimus 5 mg worden in iedere cyclus van 21 dagen eenmaal daags oraal ingenomen. Testgroep (behandelgroep B): Lenvatinib wordt gegeven in de vorm van capsules van 4 mg en 10 mg. Lenvatinib 20 mg (twee capsules van 10 mg) wordt in iedere cyclus van 21 dagen eenmaal daags oraal ingenomen. Pembrolizumab wordt gegeven in de vorm van een steriele, heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing zonder conserveermiddelen die verdund moet worden voor toediening via een intraveneus infuus. Elke flacon bevat 100 mg pembrolizumab in 4 ml oplossing. Iedere 1 ml oplossing bevat 25 mg pembrolizumab. Pembrolizumab zal gedurende 30 minuten worden toegediend in een dosis van 200 mg i.v. op dag 1 van iedere cyclus van 21 dagen. Vergelijkingsgroep (behandelgroep C): Sunitinibmalaat wordt gegeven in de vorm van capsules van 12,5 mg en 25 mg. Sunitinib 50 mg wordt in iedere cyclus van 21 dagen gedurende 4 weken eenmaal daags oraal toegediend, gevolgd door 2 weken zonder behandeling (behandelschema 4/2).
Inschatting van belasting en risico
Afgaand op de gegevens die tot nu toe beschikbaar zijn voor de twee
behandelgroepen met een experimentele behandeling (d.w.z. groep A en B) is het
voordeel-risicoprofiel voor deelnemers die meedoen aan onderzoek 307 positief.
De veiligheid zal voortdurend beoordeeld blijven worden met behulp van de
metingen die in het protocol beschreven worden.
Publiek
Mosquito Way -
Hatfield AL10 9SN
GB
Wetenschappelijk
Mosquito Way -
Hatfield AL10 9SN
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologische of cytologische bevestiging van niercelcarcinoom (RCC) met
heldercellige component (oorspronkelijke weefseldiagnose RCC is aanvaardbaar).
2. Gedocumenteerd bewijs van gevorderd RCC.
3. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens RECIST v1.1 die aan de volgende
criteria voldoet:
• Lymfeklierlaesie waarvan ten minste 1 dimensie een afmeting heeft >= 1,5 cm
langs de korte as
• Niet-nodale laesie met een afmeting >= 1,0 cm langs de langste diameter
• De laesie is geschikt voor herhaalde metingen met behulp van
computertomografie/magnetische resonantie beeldvorming (CT/MRI). Laesies die
behandeld zijn met externe radiotherapie (EBRT) of locoregionale behandeling
moeten radiografisch bewijs van ziekteprogressie vertonen op basis van RECIST
1.1 om te kunnen worden beschouwd als doellaesie.
4. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers in de leeftijd >= 18 jaar (of een
leeftijd boven de 18 jaar die onder de lokale jurisdictie geldt als volwassen
leeftijd) op het moment van geïnformeerde toestemming
5. Karnofsky performance status (KPS) >= 70.
6. Bloeddruk voldoende onder controle met of zonder bloeddrukverlagende
middelen, gedefinieerd als een bloeddruk <= 150/90 mmHg bij de keuring en geen
veranderingen in bloeddrukverlagende middelen binnen 1 week vóór dag 1 van
cyclus 1.
7. Adequate nierfunctie van creatinine <= 1,5x boven limiet of normaal (ULN); of
voor deelnemers met creatinine > 1.5xULN, de berekende creatinineklaring >= 30
ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule) is acceptabel.
8. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC, absolute neutrophil count) >= 1500/mm3
• Trombocyten >= 100.000/mm3
• Hemoglobine >= 9 g/dl.
9. Adequate bloedstollingsfunctie, gedefinieerd als een internationale
genormaliseerde ratio (INR) <= 1,5 behalve wanneer deelnemer anticoagulantia
therapie krijgt, zo lang als INR binnen de therapeutische waarden voor intentie
van anticoagulantia is.
10. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:
• Een totale hoeveelheid bilirubine <= 1,5 × ULN behalve bij ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie bij het syndroom van Gilbert.
• Alkalische fosfatase (ALP), alanine-aminotransferase (ALAT), en
aspartaat-aminotransferase (ASAT) <= 3 x ULN (bij levermetastasen <= 5×ULN),
tenzij er botmetastasen zijn. Deelnemers met ALP-waarden > 3x ULN van wie
bekend is dat ze botmetastasen hebben, mogen in het onderzoek worden opgenomen.
11. Schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
12. Bereid en in staat zijn aan alle onderdelen van het protocol te voldoen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Deelnemers die systemische antikankertherapie hebben gehad tegen RCC, met
inbegrip van anti-VEGF-therapie, of een systemisch experimenteel geneesmiddel
tegen kanker. Eerdere adjuvante behandeling met een experimenteel geneesmiddel
tegen kanker is niet toegestaan tenzij de onderzoeker kan aantonen dat de
deelnemer is gerandomiseerd naar de placebogroep.
2. Deelnemers met metastasen in het CZS komen niet in aanmerking voor deelname
aan het onderzoek, tenzij ze lokale behandeling hebben afgerond (bijv. totale
schedelbestraling (WBRT, whole brain radiation therapy), chirurgie of
radiochirurgie) en al ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de
behandeling in dit onderzoek gestopt zijn met het gebruik van corticosteroïden
vanwege deze indicatie. Alle tekenen (bijv. radiologische) of symptomen van
hersenmetastasen moeten stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand
aan het begin van de onderzoeksbehandeling.
3. Actieve maligniteit in de afgelopen 24 maanden (met uitzondering van RCC,
definitief behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid,
of carcinoma in situ van de baarmoederhals of de blaas). Deelnemers met een
voorgeschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker en een laag risico mogen in
het onderzoek worden opgenomen indien zij met curatieve intentie zijn behandeld
en er in de afgelopen 5 jaar geen recidivering van PSA is geconstateerd.
4. Eerdere bestralingstherapie in de 21 dagen voorafgaand aan het begin van de
onderzoeksbehandeling, met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor
botlaesies; dit is toegestaan onder voorwaarde dat de behandeling 2 weken vóór
het begin van de onderzoeksbehandeling is voltooid.
5. Deelnemers die andere experimentele geneesmiddelen gebruiken of die <= 4
weken vóór het begin van de onderzoeksbehandeling experimentele geneesmiddelen
hebben gekregen.
6. Deelnemers die een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand
aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling (dag 1 van cyclus 1).
Voorbeelden van levende vaccins includeren mazelen, bof, rubella, varicella /
zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin
(BCG), en schildklier vaccins. Seizoensgebonden influenzavaccins voor injectie
zijn doorgaans vaccins op basis van gedood virus en zijn wel toegestaan;
intranasale influenzavaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte
vaccins en zijn niet toegestaan binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van
cyclus 1.
7. Deelnemers bij wie door middel van een striptest op urine proteïnurie > 1+
wordt gevonden, krijgen een kwantitatieve beoordeling van proteïnurie op een
24-uurs-urinemonster. Deelnemers met een urine-eiwitwaarde >= 1 g/24 uur komen
niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
8. Nuchtere totale cholesterolconcentratie > 300 mg/dl (of > 7,75 mmol/l) en/of
nuchtere triglycerideconcentratie > 2,5 x ULN. NB: deze deelnemers kunnen in
het onderzoek worden opgenomen nadat ze lipidenverlagende medicatie zijn gaan
gebruiken of het gebruik daarvan hebben aangepast.
9. Ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd als een nuchtere glucosewaarde > 1,5
keer ULN. NB: deze deelnemers kunnen in het onderzoek worden opgenomen nadat ze
glucoseverlagende medicatie zijn gaan gebruiken of het gebruik daarvan hebben
aangepast.
10. Verlenging van het QTc-interval tot > 480 ms.
11. Deelnemers die vóór het begin van de behandeling niet voldoende hersteld
zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van ingrijpende chirurgie.
12. Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of enige
andere aandoening die van invloed zou kunnen zijn op de absorptie van
lenvatinib, everolimus en/of sunitinib.
13. Bloeding of trombotische aandoeningen of deelnemers met een risico op
ernstige hemorragie. Er dient rekening te worden gehouden met de mate van
invasie/infiltratie van grote bloedvaten door de tumor (bijv. de halsslagader),
vanwege het potentiële risico op ernstige hemorragie dat gepaard kan gaan met
krimpen/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.
14. Klinisch significante hemoptoë of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
15. Aanzienlijke cardiovasculaire stoornis in de 12 maanden voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksmiddel: voorgeschiedenis van congestief hartfalen hoger
dan New York Heart Association (NYHA)-klasse II, instabiele angina pectoris,
myocardinfarct of beroerte, cerebrovasculair accident (CVA), of
hartritmestoornissen die gepaard gaan met hemodynamische instabiliteit.
Het volgende is ook uitgezonderd:
Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) lager dan het normale bereik in de
instelling, bepaald met behulp van een MUGA-scan of echocardiogram.
16. Actieve infectie (iedere infectie waarvoor systemische behandeling nodig
is).
17. Deelnemers van wie bekend is dat zij positief zijn voor humaan
immunodeficiëntievirus (hiv).
18. Bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie (bijv. respectievelijk
HBsAg-reactief of detectie van HCV-RNA (kwalitatief)).
19. Bekende voorgeschiedenis van, of bewijs voor, interstitiële longziekte of
actieve niet-infectieuze pneumonitis.
20. Iedere medische of andere aandoening waardoor de deelnemer naar het oordeel
van de onderzoeker(s) niet zou kunnen deelnemen aan een klinisch onderzoek.
21. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
steroïden nodig waren, of heeft op dit moment pneumonitis.
22. Deelnemers met gediagnosticeerde immunodeficiëntie of die chronische
systemische steroïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve
therapie hebben gekregen in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel.
23. Actieve auto-immuunziekte (met uitzondering van psoriasis) waarvoor in de
afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest.
24. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn ten tijde van de keuring of
de nulmeting.
25. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die niet instemmen met het gebruik
van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de gehele
onderzoeksperiode en gedurende 120 dagen na afloop van hun deelname aan het
onderzoek.
26. Mannen die niet een succesvolle vasectomie hebben ondergaan en niet
instemmen met het gebruiken van een condoom met zaaddodend middel OF die een
vrouwelijke partner hebben die niet aan de criteria hierboven voldoet.
27. Bekende intolerantie voor een of meer van de onderzoeksmiddelen (of voor
een of meer van de hulpstoffen).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000916-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02811861 |
| CCMO | NL64847.029.18 |