Een multicentrisch, open-label fase 2-onderzoek met 2 cohorten naar trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), een anti-HER2 antilichaam geneesmiddelconjugaat (ADC), voor overexpressie van HER2 of HER2-gemuteerde, niet resecteerbare en/of metastatische niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is wereldwijd een van de belangrijkste
oorzaken van kanker gerelateerde sterfte; goed voor ongeveer 18% van alle
sterfgevallen door kanker. Al jaren is platinmum-based chemotherapie de
hoeksteen geweest van de behandeling van NSCLC in de eerstelijn.
De overleving na 5 jaar met conventionele chemotherapieregimes bedraagt echter
slechts 5%. In de afgelopen jaren zijn verschillende gerichte therapieën
goedgekeurd en aanbevolen voor gebruik bij patiënten met gevorderde /
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, inclusief plaveiselcel NSCLC. In
het bijzonder de komst van gerichte therapieën voor specifieke driver-mutaties
zoals epidermale groeifactorreceptor (EGFR) evenals immuuncontrolepersonen
veranderde de vooruitzichten voor deze ziekte aanzienlijk. Ondanks deze recente
vooruitgang komt echter een aanzienlijk aantal patiënten ofwel niet in
aanmerking voor de nieuwe therapieën, of verergeren uiteindelijk met deze
behandelingen. Daarom bestaat er een aanzienlijke onvervulde behoefte voor
patiënten met gevorderde / gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker. Humane
epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) overexpressie is gemeld bij ongeveer
10% tot 15% NSCLC, met een gerapporteerde incidentie zo hoog als 30% bij
adenocarcinoom. Deze overexpressie hangt ook samen met een slechte prognose van
de ziekte en een verkorte algehele overleving (OS). HER2-activerende mutatie
wordt ook gemeld bij ongeveer 2% tot 3% van alle NSCLC-adenocarcinoom, vooral
bij de volgende patiënten:
Aziatisch, vrouwen en niet-rokers. HER2-mutaties en andere afwijkingen in het
aansturingsmechanisme van oncogen worden als exclusief beschouwd.
Resultaten van klinische studies suggereren een potentiële rol van HER2-gericht
antilichaam-medicijn-conjugaat (ADC) in NSCLC. Een recente studie van T-DM1 in
NSCLC op basis van HER2-IHC-expressie toonde een objectieve responsratio (ORR)
van 0% voor IHC 2+ tumoren, maar toonde wel werkzaamheid aan met ORR 20% in IHC
3+ tumoren. Een afzonderlijke T-DM1-studie meldde een ORR van 44% bij patiënten
met HER2-mutante NSCLC. Hoewel er geen directe HER2-gerichte therapieën zijn
goedgekeurd voor NSCLC, is verder onderzoek naar HER2-targetingstrategieën
gerechtvaardigd in deze patiëntenpopulatie.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is het evalueren van het objectieve responspercentage
(Objective Response Rate, ORR) van trastuzumab deruxtecan bij proefpersonen die
gevorderde NSCLC hebben met HER2-overexpressie en/of HER2-mutatie.

Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen zijn:
• het evalueren van de responsduur (duration of response, DoR), percentage
ziektebeheer (disease control rate, DCR), progressievrije overleving
(progression-free survival, PFS) en algemene overleving (overall survival, OS)
• het verder evalueren van de veiligheid van trastuzumab deruxtecan
• het bepalen van de farmacokinetiek (FK) vantrastuzumab deruxtecan

Verkennende doelstelling:
De verkennende doelstellingen zijn:
• het evalueren van de tijd tot respons (TTR) en de beste procentuele
verandering in de som van de diameters van alle doellaesies
• het evalueren van mogelijke biomarkers
• het evalueren van de relatie tussen blootstelling-respons op
doeltreffendheids- en veiligheidseindpunten

Dit is een multicentrisch, open-label fase 2-onderzoek met 2 cohorten voor het
onderzoeken van de veiligheid en doeltreffendheid van trastuzumab deruxtecan
bij proefpersonen met NSCLC die overexpressie van HER2 of HER2-mutatie hebben.

In cohort 1 zullen ongeveer 40 proefpersonen meedoen met HER2-overexpressie
(immunohistochemie IHC 3+ of IHC 2+), niet resecteerbaar en/of metastatisch
NSCLC. Minstens 10 proefpersonen met IHC 3+ en minstens 10 met IHC 2+ zullen
meedoen.
In cohort 2 zullen ongeveer 40 proefpersonen meedoen met HER2-gemuteerde, niet
resecteerbare en/of metastatische NSCLC.

Er zullen opvolgingsbezoeken zijn na permanente stopzetting van het
onderzoeksgeneesmiddel om informatie te verkrijgen over daaropvolgende
behandeling(en) en overlevingsstatus.

Er zullen patiënten worden toegewezen aan twee verschillende cohorten volgens de centraal bevestigde HER2 IHC-status en gedocumenteerde HER2-mutatiestatus. Alle patiënten krijgen een behandeling met trastuzumab deruxtecan van 6,4 mg/kg Q3W.

Het onderzoek bestaat uit een weefselscreeningperiode, screeningsperiode, een
behandelingsperiode en een follow-up periode.
De screeningsperiode duurt maximaal 28 dagen, de behandelingsperiode duurt
ongeveer 8 cycli, afhankelijk van hoe de patiënt op de behandeling reageert. Na
de laatste behandeling zal de patiënt terugkomen voor een vervolgbezoek.
Dan is er een langdurige follow-up-periode waarin de patiënt elke drie maanden
een telefoongesprek voert (of ziekenhuisbezoek indien nodig geacht).

In totaal komt de patiënt ongeveer 22 keer naar het ziekenhuis.
De volgende tests en procedures zullen tijdens de verschillende bezoeken
plaatsvinden
1x medische geschiedeniscontrole, 11x lichamelijk onderzoek, 11x oogonderzoek,
10x ECG (vaker indien nodig), 11x ECOG-prestatiestatus, 10x ziektebeoordeling
(CT- of MRI-scans), 15x bloedafname,
10x zwangerschapstest (indien van toepassing), 1x tumorbiopsie, 22x beoordeling
van bijwerkingen en gebruik van medicatie, 8x toediening van
onderzoeksmedicatie.