Een fase 2/3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van abirateronacetaat plus prednison met of zonder abemaciclib bij patiënten met uitgezaaide, castratieresistente prostaatkanker

[1] Mannelijke patiënt, 18 jaar of ouder, die een schriftelijke geïnformeerde
toestemming wil en kan geven., [2] Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de
prostaat. Goed gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen, kleincellige of
grootcellige neuro-endocriene carcinomen, sarcomatoïde en carcinoïde tumoren
zijn geëxcludeerd., [3] Uitgezaaide prostaatkanker, gedocumenteerd door middel
van een positieve botscan en/of meetbare uitgezaaide laesies in de weke delen
door middel van CT of MRI. Als uitzaaiing in de lymfeklieren het enige bewijs
van uitzaaiing vormt, moet de korte as van deze metastase >= 1,5 cm zijn.
Viscerale uitzaaiing, met inbegrip van in de lever, is toegestaan., [4]
Testosteron in serum <= 1,73 nmol/l (50 ng/dl) bij de screeningafspraak.
Patiënten die geen bilaterale orchiëctomie hebben ondergaan, zijn verplicht ADT
(LHRH-agonisten/-antagonisten) tijdens het onderzoek voort te zetten., [5] De
progressieve ziekte bij de toelating tot het onderzoek wees op continue
ADT/postorchiëctomie zoals gedefinieerd als een of meer van de volgende
criteria:
- Een reeks van ten minste 2 stijgende PSA-waarden met een interval van
minstens 1 week, waarbij het laatste resultaat minstens 1,0 ng/ml is als de
bevestigde PSA-stijging de enige indicatie van progressie is. Patiënten die een
antiandrogeen hebben gekregen, moeten na hun onthouding ervan een
PSA-progressie hebben (>= 4 weken vanaf de laatste dosis flutamide of >= 6 weken
vanaf de laatste dosis bicalutamide of nilutamide).
- Radiografische progressie conform RECIST1.1 voor weke delen en/of conform
PCWG3 voor botten, (d.w.z. uiterlijk van >=2 nieuwe botlaesies), met of zonder
PSA-progressie., [6] Patiënt moet alle eerdere kankerbehandelingen hebben
gestaakt (behalve ADT en behandelingen om botverlies te voorkomen), moet
voorafgaand aan de randomisatie van alle acute toxische effecten van de eerdere
therapie of chirurgische ingreep zijn hersteld tot klasse <= 1 of de baseline
(conform CTCAE v 5.0), behalve in het geval van alopecie of perifere
neurotherapie EN moet als volgt een uitwasperiode hebben gehad van de laatste
dosis van de eerdere systemische therapie of radiotherapie:
- Patiënten moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de randomisatie zijn
gestopt met flutamide en ten minste 6 weken van te voren zijn gestopt met
bicalutamide of nilutamide.
- Minstens 4 weken voorafgaand aan de randomisatie moet er zijn gestopt met het
gebruik van 5-α-reductaseremmers (zoals dutasteride, finasteride), oestrogenen
en cyproteron.
- Minstens 4 weken voorafgaand aan de randomisatie moet er zijn gestopt met het
gebruik van chemotherapie (zoals docetaxel voor mHSPC).
- Minstens 4 weken voorafgaand aan de randomisatie moet de laatste grote
chirurgische ingreep of radiotherapiesessie zijn ondergaan.
[7] In staat en bereid om een tumorbiopsie te ondergaan van ten minste één
gemetastaseerde plaats (verplicht voor deel 1 en 2, optioneel voor deel 3), die
moet worden verzameld nadat is vastgesteld of men in aanmerking komt en voordat
de studiebehandeling wordt gestart. [8] Beschikken over een adequate
orgaanfunctie. [9] Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus
(PS) 0-1. [10] Bereid om te voldoen aan studieprocedures, in staat om grote
capsules door te slikken. Patiënten met voortplantingsvermogen moeten ermee
instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren
tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van
de onderzoeksbehandeling.

[11] Eerdere therapie met CYP17-remmers (waaronder abirateronacetaat, TAK-700,
TOK-001 en ketoconazol)., [12] Eerdere behandeling met abemaciclib of CDK4- en
CDK6-remmers., [13] Bekende of vermoedelijke contra-indicaties of
hypergevoeligheid voor abirateronacetaat, prednison of abemaciclib of voor een
van de hulpstoffen., [14] Eerdere cytotoxische chemotherapie voor de
uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker (patiënten die met docetaxel
voor hun mHSPC zijn behandeld mogen deelnemen), Eerdere radiofarmaceutische
producten tegen prostaatkanker of eerder gebruik van enzalutamide, apalutamide
of sipuleucel-T. Patiënten die eerder radiotherapie of een chirurgische ingreep
hebben ondergaan voor alle doellaesies., [15] Doet momenteel mee met een
klinisch onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of een ander soort
medisch onderzoek dat wetenschappelijk of medisch gezien niet te verenigen is
met dit onderzoek. Heeft meegedaan aan een klinisch onderzoek waarvan de
toegewezen behandeling nog steeds geblindeerd is. Als de patiënt aan een
klinisch onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel heeft deelgenomen,
moeten er ten minste 3 maanden of 5 halfwaardetijden (welke het kortere is)
zijn verstreken. Als de patiënt momenteel meedoet aan een klinisch onderzoek
naar niet-goedgekeurd gebruik van een hulpmiddel, moeten de onderzoeker en de
Klinische Onderzoeksarts/ Klinisch Onderzoek Wetenschapper van Lilly tot een
overeenkomst komen om de geschiktheid van de patiënt voor deelname vast te
stellen., [16] Gastro-intestinale aandoening die invloed heeft op de absorptie
of het vermogen om grote pillen door te slikken., [17] Heeft eerdere
maligniteiten gehad of heeft actieve gelijktijdige maligniteiten (behalve
niet-melanome huidkanker). Patiënten met een carcinoom in situ van iedere
oorsprong en patiënten met eerdere maligniteiten die in remissie zijn en van
wie de kans op een recidief zeer laag is, zoals beoordeeld door de onderzoeker,
mogen aan dit onderzoek meedoen. De klinische onderzoeksarts/wetenschapper van
Lilly zal de deelname van patiënten met eerdere maligniteiten in remissie eerst
goedkeuren voordat deze patiënten worden toegelaten., [18] De patiënt heeft een
of meer ernstige al bestaande medische aandoeningen die, naar het
beoordelingsvermogen van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden
verhinderen (zoals een interstitiële longziekte, ernstige dyspneu bij rust of
waarvoor zuurstoftherapie nodig is, anamnese van een grote chirurgische
resectie van de maag of dunne darm of al bestaande ziekte van Crohn, colitis
ulcerosa of een al bestaande chronische aandoening die leidt tot diarree van
graad 2 of hoger vanaf de baseline)., [19] De patiënt heeft een anamnese van
een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie,
ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (met inbegrip van, maar niet
beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren) of een
plotselinge hartstilstand. Atriumfibrilleren of een andere hartritmestoornis
die met medisch therapie moet worden behandeld., [20] Klinisch significante
hartziekte zoals blijkt uit een myocardinfarct arteriële trombotische
gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of instabiele angina of
hartfalen van NYHA-klasse II tot IV (New York Heart Association) of een
cardiale ejectiefractie van < 50% ten opzichte van de baseline., [21] Patiënten
met een klinisch actieve of chronische leverziekte, gematigde/ernstige
leverstoornis (Child-Pugh-klasse B en C), ascites of een bloedingsstoornis die
secundair is aan leverinsufficiëntie., [22] Anamnese van
bijnierinsufficiëntie., [23] De patiënt heeft actieve systemische infecties
(bijvoorbeeld bacteriële infectie waarvoor intraveneuze [IV] antibiotica nodig
is wanneer de onderzoeksbehandeling wordt gestart, een schimmelinfectie of een
waarneembare virale infectie waarvoor systemische therapie nodig is) of virale
lading (zoals bekende humane immunodeficiëntievirus of bekende actieve
hepatitis B of C [bijvoorbeeld positiviteit voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen]). Voor deelname aan het onderzoek is geen screening
vereist., [24] Een bekende of vermoedelijke uitgezaaide ziekte van het centrale
zenuwstelsel (CZS) (screening van baseline voor CZS-metastasen is niet vereist,
tenzij er tekenen en/of symptomen van aantasting aanwezig zijn)., [25]
Onbeheerste hypertensie (systolische bloeddruk [BD] >= 160 mmHg of diastolische
BD >= 95 mmHg). Patiënten met een anamnese van hypertensie mogen met het
onderzoek meedoen, mits de BD door middel van een antihypertensiebehandeling
wordt beheerst., [26] Levensverwachting < 6 maanden., [27] Patiënt is behandeld
met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze een sterk remmende of sterk tot
matig opwekkende werking hebben op cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en de
behandeling kan niet ten minste 5 halfwaardetijden vóór het starten met het
onderzoeksgeneesmiddel worden gestaakt en er kan niet naar een ander
geneesmiddel worden overgeschakeld., [28] Is recentelijk (binnen 4 weken
voorafgaand aan randomisatie) ingeënt met een levend vaccin. Vaccins tegen
seizoensgebonden griep die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan., [29]
Onbehandelde compressie van het ruggenmerg of bewijs van spinale metastasen met
kans op compressie van het ruggenmerg. Structureel instabiele botlaesies die op
een dreigende fractuur duiden.