Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512321-84-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingenBeoordeling van werkzaamheid van multispecifieke T-celoverdracht bij patiënten met chemo-refractaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Percentage patiënten met virale klaring (gedefinieerd als twee opeenvolgende
negatieve PCR's)
Percentage patiënten met progressie tussen dag 7 en week 8 na T-celoverdracht
Secundaire uitkomstmaten
Incidentie/ernst van acute GvHZ >= graad II tot week 8 en week 15
Incidentie van nieuw optredende acute GvHZ graad I vanaf dag 0 tot week 8 en
week 15
Incidentie van chronische GvHZ vanaf dag 7 tot week 8 en tot week 15 na
T-celoverdracht
Tijd tot nieuwe acute en chronische GvHZ.
Acute toxiciteit: maximale toxiciteit op de dag van T-celoverdracht, beoordeeld
door meting van de vitale functies vóór en op verschillende tijdstippen na de
T-celoverdracht en monitoring van specifieke bijwerkingen (koude rillingen,
misselijkheid, braken, buikpijn, allergische reacties, ademhalingsstoornissen
of hoofdpijn vanaf 1 uur voorafgaand aan T-celoverdracht tot 4 uur na infusie).
Verandering in virale lading van onderliggende virale infectie zoals
vastgesteld door kwantitatieve PCR-analyse van perifeer bloed; wekelijks
afgenomen monsters vanaf dag 7 tot week 8 na T-celoverdracht in vergelijking
met monsters afgenomen op dag 0.
Tijd tot 1 log verandering in virale lading.
Percentage patiënten met >= 1 log daling daling in CMV, EBV of AdV virale lading
in week 8.
Aantal reactivaties van de onderliggende virale infectie na initiële virale
klaring tot het einde van de follow-up.
Aantal patiënten met vermindering of verdwijning van klinische symptomen van
onderliggende virale infectie vanaf dag 7 tot week 8 na T-celoverdracht in
vergelijking met dag 0.
Percentage totale overleving (OS): vanaf dag 0 tot einde van de follow-up.
Aantal dagen dat antivirale chemotherapie nodig is na T-celoverdracht vanaf dag
7 tot week 8 na T-celoverdracht.
Tijd tot laatste toediening van gedefinieerde antivirale medicatie of
overschakeling naar profylactische behandeling vanaf dag 0 tot week 8 na
T-celoverdracht.
Aantal nieuwe virale reactivaties (CMV, AdV of EBV), andere dan de
onderliggende virale infectie, per patiënt zoals beoordeeld door PCR-analyse en
klinische symptomen gedurende de hele studie.
Aantal dagen ziekenhuisopname na T-celoverdracht vanaf dag 7 tot week 8.
EQ-5D en FACT-BMT voor volwassen patiênten (>= 18 jaar), en PEDS-QL voor
pediatrische patiënten (< 18 jaar) bij screening en in week 8.
T-celfenotypering, monsters afgenomen bij screening, op dag 0 en bij elk bezoek
vanaf dag 7 tot week 15 na T-celoverdracht.
Analyse van virusspecifieke T-cellen: aantal in vivo geëxpandeerde
virusspecifieke T-cellen in perifere bloedmonsters genomen bij screening, op
dag 0, dag 7 tot week 15 na T-celoverdracht.
Beoordeling van het aantal en de levensvatbaarheid van CD3+ -cellen en
percentage IFN-gamma+-cellen en cellulaire samenstelling in het GVO.
Drop-outpercentage op dag 0 en redenen voor drop-out.
Aantal dagen vanaf screening tot dag 0 (dag van T-celoverdracht).
Documentatie van de incidentie, ernst en het type van bijwerkingen vanaf dag 0
tot week 8 en van ernstige bijwerkingen gedurende de hele studie.
Lichamelijk onderzoek en vitale functies vanaf screening tot week 8; de
Karnofsky/Lansky-index zal worden beoordeeld bij screening en in week 8.
Laboratoriumwaarden voor klinische chemie en hematologie vanaf screening tot
week 8.
Documentatie van alle concomitante medicatie vanaf screening tot week 8.
Tijdens de follow-up in week 15 zal enkel antivirale therapie, immunosuppressie
en SAE-gerelateerde concomitante medicatie en chemotherapie worden
gedocumenteerd.
Niet-therapeutische DLI moet worden gedocumenteerd als concomitante medicatie
(definitie zie exclusiecriteria).
Behandeling met multivirusspecifieke T-cellen na week 8 wordt ook
gedocumenteerd als concomitante medicatie.
Achtergrond van het onderzoek
Voor een stijgend aantal patiënten die lijden aan verschillende aandoeningen
zoals, bijv., hematologische maligne tumoren of diverse genetische stoornissen,
bieden hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of beenmergtransplantatie
de enige mogelijke curatieve opties. HSCT wordt echter in verband gebracht met
drie grote risico's: transplantaatafstoting,
transplantaat-versus-gastheerziekte (GvHD) en opportunistische, voornamelijk
virale, infecties of reactiveringen die resulteren in vertraagde immuun
reconstitutie. Vertraagde immuunreconstitutie is echter vaak het directe
resultaat van de ernstige pre-transplantatie conditioneringsbehandeling en
T-celdepletie van het transplantaat die nodig is om de risico's van
transplantaatafstoting en GvHD te bestrijden. Daarom is het risico op
levensbedreigende opportunistische, voornamelijk virus-, infecties verhoogd bij
post-transplantatiepatiënten. De vaakst voorkomende infecties na HSCT zijn
Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) en Adenovirus (AdV).
De standaard behandelingsbenadering voor virusinfecties/reactiveringen is
chemotherapie die beperkte werkzaamheid vertoont en immuniteit niet herstelt.
Daarom zijn werkzame nieuwe behandelingsopties nodig voor deze conditie.
Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat voldoende T-celimmuniteit essentieel
is voor de controle op en preventie van virusreactiveringen en nieuw optredende
infecties na HSCT. De infusie van T-cellen is daarom een veelbelovende nieuwe
benadering voor het behandelen van immuun-gecompromitteerde patiënten. Infusie
met niet-geselecteerde T-cellen wordt echter in verband gebracht met een
verhoogd risico op GvHD als gevolg van een groot aantal alloreactieve T-cellen.
Een veelbelovende benadering van het minimaliseren van dit probleem is het
verwijderen van alloreactieve T-cellen en het verrijken, isoleren en zuiveren
van virus-specifieke T-cellen.
Deze benadering is gedurende bijna 20 jaar bestudeerd en de tot nu toe
gepubliceerde gegevens geven aan dat virus-specifieke T-celresponses na
adoptieve T-cel transfer beschermen tegen virus-gerelateerde complicaties post
HSCT en T-celimmuniteit herstellen, met name voor AdV-, CMV- en EBV-infecties.
Ondanks deze veelbelovende resultaten, is virus-specifieke T-celtransfer nog
niet vertaald in dagelijkse klinische praktijk, als gevolg van het gebrek aan
prospectieve klinische onderzoeken die de werkzaamheid van deze
behandelingsbenadering bevestigen.
Het algemene doel van dit fase III, dubbelblinde placebogecontroleerde
onderzoek is het bevestigen van de werkzaamheid van multivirus-specifieke
T-cellen om deze behandelingsmethode in klinische routine te brengen. In dit
onderzoek geproduceerde multivirus-specifieke T-cellen zullen worden gericht op
alle drie de vaakst voorkomende post-HSCT virusinfecties: AdV, CMV en EBV.
Daarom zal T-celimmuniteit worden hersteld om nieuwe virusinfecties te
bestrijden en voorkomen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512321-84-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen
Beoordeling van werkzaamheid van multispecifieke T-celoverdracht bij patiënten
met chemo-refractaire virale infecties na allogene stamceltransplantatie
Secundaire doelstellingen
Incidentie en ernst van nieuw optredende GvHZ
Incidentie en ernst van acute toxiciteit
Effect op virale lading van onderliggende virale infectie
Klinische respons/verdwijning van symptomen van onderliggende virale infectie.
Totale overleving
Noodzaak en duur van antivirale chemotherapie
Incidentie van andere virale infecties dan onderliggende virale infectie:
evaluatie van vermeend profylactisch effect van de behandeling.
Dagen ziekenhuisopname
Levenskwaliteit
Effect op T-celimmuniteit in vivo van de patiënten
Kwaliteit van het GVO en prestaties van de CliniMACS® Prodigy
Evaluatie van de drop-outpercentages
Evaluatie van de tijd vanaf opname tot toediening van het GVO
Totale veiligheidsbeoordeling
Concomitante medicatie
Onderzoeksopzet
Het onderzoek zal een dubbelblind placebo-gecontroleerd gerandomiseerd fase
III-onderzoek met één interimanalyse zijn. De IMP zal automatisch worden
gegenereerd voor de CliniMACS® Prodigy met behulp van het CliniMACS Cytokine
Capture System (IFN-gamma) na incubatie met MACS GMP PepTivator® Peptide Pools
van pp65 (CMV), Hexon 5 (AdV) en EBVSelect voor verrijking van
multivirus-specifieke T-cellen bij volwassen en pediatrische patiënten die
lijden aan chemotherapie-refractaire CMV-, EBV- of AdV-infecties na SCT. De
veiligheid zal primair worden beoordeeld door het bepalen van het optreden en
de tijd tot acute GvHD klasse II, III of IV en verergering van reeds bestaande
GvHD in Week 8 na T-celtransfer. Hoewel, in Week 15, na het overbrengen van de
T-cellen, incidenten van GvHZ zullen ook worden gerapporteerd. De werkzaamheid
zal primair worden beoordeeld door middel van virale klaring voor de 1-3
infecties onder observatie die inclusie in het onderzoek veroorzaakte.
Secundaire eindpunten zijn incidentie en ernst van acute toxiciteit, het nieuwe
optreden van acute en chronische GvHD, effect op virale belasting (aantal
patiënten die >=1 log verlaging in virale belasting bereikten), klinische
respons of resolutie van symptomen, algemene overleving, noodzaak en duur van
antivirale chemotherapie, incidentie van CMV-, AdV- of EBV- virale
reactiveringen, dagen van ziekenhuisopname en kwaliteit van leven. Effecten op
de immuniteit van de patiënten zullen worden bepaald door middel van
T-celfenotypering en analyse van in vivo verlengde virus-specifieke T-cellen.
Voor het bepalen van de haalbaarheid van de T-celtransfer, zullen het
uitvalpercentage en redenen voor het uitvallen evenals de tijd vanaf inclusie
van de patiënt tot toediening van de IMP zal worden gedocumenteerd.
Lichamelijke onderzoeken, vitale functies en veiligheidslaboratoriumparameters
zullen ook worden gedocumenteerd tot Week 8 van het onderzoek. Het optreden van
bijwerkingen/ernstige bijwerkingen en gelijktijdige medicatie zal worden
gecontroleerd en gedocumenteerd in de eCRF als beschreven in protocol paragraaf
8.3.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Werkzame stof Allogene CD4+ en CD8+ T-lymfocyten ex vivo geïncubeerd met synthetische peptiden van de virale van de virale antigenen van cytomegalovirus, adenovirus en Epstein-Barr-virus Geneesmiddel voor onderzoek (GVO) Suspensie van multivirusspecifieke T-cellen in 20 ml van 0,9% NaCI met 0,5% HSA 0.1 x 10e4 - 2.0 x 10e7 IFN-gamma + T-cellen Minimum dosis T-cellens/kg: 10 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht Maximum dosis T-cellens/kg: - HLA-match (8/8) donoren: 1.0 x 10e5 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht - HLA-mismatch donoren: 2.5 x 10e4 T-cellen/kg ontvanger lichaamsgewicht
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke onderzoekspecifieke voordelen voor ontvangers:
Herstel van therapie-refractaire infectie
Volgens de Investigator*s Brochure (IB) hebben 181 van 246 patiënten
gerapporteerd tot maximaal de huidige (74%), gereageerd op adoptieve transfer
van virus-specifieke T-cellen die worden gegenereerd hetzij door middel van in
vitro stimulering en expansie, directe isolatie via MHC-multimeren of directie
isolatie via CCS.
Verlaagd percentage van nieuwe CMV-, EBV- of AdV-infecties/reactiveringen
Bij 7 patiënten die profylactisch werden behandeld met CMV-specifieke T-cellen
tot nu toe geproduceerd door CCS, traden er binnen 6 maanden na behandeling
geen infecties op. De nieuwe benadering van het gebruik van
multivirus-specifieke T-cellen, die CMV, EBV en AdV gelijktijdig kunnen
elimineren, zal naar verwachting ook het percentage van nieuw optredende
virusinfecties/reactiveringen verminderen bij de patiënten met een hoog risico
die in dit onderzoek zijn opgenomen.
Verminderde frequentie van ziekenhuisopnamen
Gegevens over de frequentie van ziekenhuisopnamen en dagen in het ziekenhuis
zullen worden verzameld tijdens de geplande klinische onderzoeken. Men verwacht
dat als gevolg van het verlaagde percentage van nieuwe CMV/AdV- en
EBV-infecties, de frequentie van de ziekenhuisopnamen zal dalen. Daar er voor
zover wij weten echter geen eerdere gegevens met betrekking tot
ziekenhuisopnamen bestaan, moet deze veronderstelling nog bevestigd worden.
Verminderde inname van medicatie
De sponsor gaat ervan uit dat samen met het verminderde aantal reactiveringen
van de drie virussen, het innemen van medicatie verminderd zal worden, met name
die van antivirale farmacotherapie. Tijdens het geplande klinische onderzoek
zullen gegevens op gelijktijdige medicatie tot Week 8 worden geregistreerd na
de adoptieve T-celtransfer voor alle toegediende medicatie. Na Week 8 tot het
einde van de follow-up periode zal alleen virus-gerelateerde,
immunosuppressieve en SAE-gerelateerde gelijktijdige medicatie evenals
chemotherapie en cellulaire behandeling worden gedocumenteerd.
Adoptieve transfer van multivirus-specifieke T-cellen wordt gezien als een
veelbelovende benadering voor behandeling en profylaxe van chemo-refractaire
virale complicaties bij kinderen en volwassenen post SCT met een gunstige
risico/ voordeelverhouding.
Mogelijke onderzoekspecifieke risico's voor ontvangers
Transplantaat-versus-gastheer ziekte
Acute GvHD blijft een belangrijke oorzaak voor morbiditeit op korte termijn bij
patiënten na een allogene SCT. GvHD werd geïnduceerd bij 16 van de 105 eerder
behandelde patiënten. Van deze 16 gevallen was slechts de ernst van 7 klinisch
relevant; de andere 9 waren mild. 3 patiënten ondervonden een verergering van
bestaande GvHD. Van de IMP wordt niet verwacht dat deze een klinisch relevant
effect heeft op het GvHD-percentage bij de behandelde patiënten. De veiligheid
van de patiënten is een van de primaire eindpunten van het geplande onderzoek
en zal nauwlettend worden gemonitord.
Mogelijke sensibilisering voor murine eiwitten
Patiënten die multivirus-specifieke T-cellen ontvangen die volgens beschrijving
zijn bereid kunnen risico lopen op het ontwikkelen van allergische reacties als
gevolg van mogelijke hoeveelheden restanten van muriene antilichamen in het
cellulaire product. Tot nu toe zijn er echter geen dergelijke bijwerkingen
gerapporteerd na toediening van virus-specifieke T-cellen vanaf een klinische
locatie.
Mogelijke toxiciteit van ijzerdextran
Er zijn tot op heden sinds het in de handel brengen van het CliniMACS-systeem
in 1997 geen bijwerkingen in relatie tot een CliniMACS-reagens gerapporteerd.
T-Celtransfertoxiciteit
Er kunnen symptomen van acute T-celinfusiereacties optreden. Bij 105 patiënten
die werden behandeld met adoptieve transfer van virus-specifieke T-cellen met
behulp van het CliniMACS Cytokine Capture Systeem (IFN-gamma) werden geen
infusietoxiciteiten gerapporteerd.
Microbiële verontreiniging van T-celpreparaten
Micro-organismen die infectieziekten veroorzaken kunnen tijdens verwerking
mogelijk onbedoeld worden geïntroduceerd in het afereseproduct. Om
verontreinigingen te voorkomen zullen alle voorzorgsmaatregelen om steriliteit
te handhaven worden genomen.
Overlijden
In totaal overleden 47 van de 105 patiënten die werden behandeld met adoptieve
transfer van virus-specifieke T-cellen die werden geproduceerd met het
CliniMACS Cytokine Capture Systeem (IFN-gamma). Overlijden als gevolg van de
virusziekte ondanks adoptieve transfer deed zich voor bij 24 van deze patiënten.
Gelijktijdige therapietoxiciteiten
Vruchtbaarheid, teratogeniciteit en fetotoxiciteit
De veronderstelling dat T-celtransplantatie zelf van invloed zal zijn op de
vruchtbaarheid of teratogeen of foetotoxisch is wordt niet gesteund door de
grondreden.
Zoals aanbevolen door de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) voor
klinische onderzoeken met IMP's volgens Richtlijn 2001/20/EG, zullen vrouwen
die kinderen kunnen krijgen (WOCBP) alleen in het onderzoek worden opgenomen na
een negatieve serumzwangerschapstest. Bovendien moeten WOCBP's en mannelijke
patiënten die kinderen kunnen verwekken bereid zijn een goedgekeurd
contraceptiemethode te gebruiken.
De mogelijke nadelen en risico's van deelname aan het onderzoek zijn dat bij
patiënten een aantal routinetests wordt uitgevoerd die ongemakkelijk en ook
licht pijnlijk kunnen zijn. Gerelateerde onderzoeksprocedures zullen in het
ziekenhuis worden uitgevoerd door een gekwalificeerde
onderzoeksverpleegkundige, arts of voor flebotomie opgeleide beroepsbeoefenaar
in de gezondheidszorg.
Publiek
Lindwurmstrasse 4
Munich 80337
DE
Wetenschappelijk
Lindwurmstrasse 4
Munich 80337
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassen of pediatrische patiënten (> 2 maanden oud) na HSCT die aan nieuwe
of opnieuw geactiveerde CMV- of EBV- of AdV-infectie lijden, die ongevoelig is
voor standaard antivirale behandeling gedurende twee weken (gedefinieerd als <=
1 log daling van virale lading over twee weken) zoals bevestigd door
kwantitatieve PCR-bloedanalyse.
2. Beschikbaarheid van een HSCT-donor met een immuunrespons minstens voor het
virus dat de therapie-ongevoelige infectie veroorzaakt
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven (patiënt of wettelijke
vertegenwoordiger)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Acute GvHZ > graad II of uitgebreide chronische GvHZ op het moment van
T-celoverdracht
2. Behandeling met steroïden (> 1 mg/kg prednison-equivalent) bij de screening
3. Therapeutische infusie met donorlymfocyten (DLI) vanaf 4 weken voorafgaand
aan GVO-infusie tot 8 weken post GVO-infusie. In geval van T-cel-gedepleteerde
HSCT wordt een vooraf geplande profylactische DLI <= 3 x 10e5 T-cellen/kg
lichaamsgewicht niet beschouwd als een criterium voor uitsluiting.
4. Orgaandysfunctie of orgaanfalen zoals bepaald door Karnofsky (leeftijd > 16
jaar) of Lansky (leeftijd <= 16 jaar) score <= 30%
5. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie die de eindpunten van
deze studie beïnvloedt
6. Elke medische aandoening die deelname aan de studie in het gedrang kan
brengen, naar het oordeel van de arts-onderzoeker
7. Progressie van de onderliggende ziekte (ziekte die heeft geleid tot de
indicatie HSCT, (bijv. Leukemie) die de levensverwachting onder de duur van de
studie zal beperken
8. Tweede lijn of experimentele antivirale behandeling anders dan
Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir en Rituximab vanaf de
screening tot 8 weken na GVO-infusie
9. Bekende hiv-infectie Wanneer patiënten geen negatieve hiv-test hebben
uitgevoerd binnen 6 maanden vóór de inschrijving in de studie moet de
hiv-negativiteit worden bevestigd door een negatieve labotest.
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen
die kinderen kunnen verwekken maar geen effectieve methode voor anticonceptie
willen gebruiken vanaf de screening tot het laatste follow-upbezoek (FU6,
bezoek 8); Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve
serum zwangerschapstest afleggen bij de start van de studie
11. Bekende overgevoeligheid voor ijzerdextran
12. Patiënten die niet bereid of niet in staat zijn om het protocol na te leven
of geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512321-84-00 |
| EudraCT | EUCTR2018-000853-29-NL |
| CCMO | NL67592.000.19 |