Allogene Stamcel Transplantatie (SCT) voor kinderen en adolescenten met Acute Lymfatische Leukemie (ALL)

Patiënten met hoog risico acute lymfatische leukemie (ALL) of een terugval na
ALL hebben een slechte prognose. Voor deze patiënten is intensieve behandeling
noodzakelijk wanneer zij remissie hebben bereikt door middel van multimodale
chemotherapie. Allogene hematopoïetische stamcel transplantatie (HSCT) kan op
een effectieve manier zorgen voor immunologische antileukemische controle voor
patiënten met ALL door het graft-versus-leukemie effect (GvL), maar aan
behandeling gerelateerde mortaliteit (TRM), morbiditeit en late effecten
blijven ernstige nadelen van deze behandeling.
In het laatste decennium is het korte termijn resultaat van allogene HSCT bij
kinderen met ALL verbeterd, dankzij het gebruik van donor stamcellen, die beter
gematcht zijn door HLA-typering (Human leukocyte antigen). Dit heeft minder
ernstige gevallen van graft vs host disease (GvHD) en betere supportive care
tot gevolg. Toch blijft het risico op levenslange complicaties bij alle
kinderen bestaan.

Bovendien krijgt de groep patiënten waarvoor geen HLA passende donor kan worden
gevonden nog steeds te maken met een hoog risico op levensbedreigende
complicaties ten gevolge van de transplantatie. Daarom onderzoekt deze studie
of kinderen met een indicatie voor allogene HSCT baat kunnen hebben bij het
weglaten van bestraling en of kinderen zonder identieke donor een succesvolle
transplantatie kunnen ondergaan met stamcellen van alternatieve donors.

Update 21-05-2019: Interim analyse van deze studie heeft aangetoond dat
patiënten behandeld met TBI/VP16 een superieure EFS en OS hebben. Sindsdien is
de randomisatie gesloten. TB/VP16 is sindsdien de standaard behandeling in
Nederland.

Totale Lichaams Bestraling (TBI): al tientallen jaren is TBI de meest
toegepaste procedure voor myeloablatieve en immunoablatieve conditionering
voorafgaand aan HSCT bij patiënten met ALL. De meeste centra gebruiken
gefractioneerde TBI om acute bijwerkingen, zoals misselijkheid en braken en
late effecten, zoals staar te verminderen. Bescherming van de longen wordt ook
op grote schaal toegepast om ernstige niet-infectueuze pneumonitis te
voorkomen. In Europa worden kinderen onder 2 jaar in de meeste centra niet
bestraald vanwege de schadelijke effecten op het zich ontwikkelende brein. Toch
is de grootste belasting voor kinderen, die TBI hebben ondergaan, het risico op
secondaire maligniteiten, groeivertraging (vooral wanneer er bestraald is voor
de leeftijd van 10 jaar) en onvruchtbaarheid (meest voorkomend na bestraling
tijdens of na de puberteit). Tot op heden is niet aangetoond dat TBI als
conditionering voor ALL op de kinderleeftijd vervangen kan worden door
chemotherapie.

Etoposide (VP16): voor veel behandelaars was de standaard chemotherapie
conditionering cyclophosphamide in combinatie met TBI. Dopfer et al. en de
recent BFM- en BFM internationale onderzoeken hebben betere resultaten
aangetoond met conditionering bestaande uit TBI/VP16. Daarom is voor dit
onderzoek conditionering met TBI/VP16 gekozen als standaard conditionering voor
kinderen van 4 jaar en ouder.
Ook in Nederland is TBI/VP16 langdurig de voorbehandeling geweest bij allo HSCT
bij kinderen.

Intraveneuze Busulfan (ivBU) bij kinderen:
IvBu is geregistreerd voor gebruik bij kinderen en is de meest gebruikte
myeloablatieve chemoconditionering voor pediatrische HSCT bij niet kwaadaardige
ziektes. Sinds het op de markt komen van ivBu is in verschillende onderzoeken
de veiligheid, de haalbaarheid en effectiviteit van engraftment vastgesteld bij
kinderen met kwaadaardige en niet kwaadaardige ziektes. Sanz et al hebben hun
ervaringen gepubliceerd over het gebruik van de combinatie van Busulfan,
Fludarabine en Thiotepa bij patiënten met hematologische maligniteiten. De door
hen gebruikte doseringen zijn de basis voor de doseringen in dit onderzoek.

Fludarabine (Flu):
Fludarabine, een purine met krachtige antitumor en immunosuppressieve werking,
is een gangbare component van conditioneringsregimes voorafgaand aan allogene
non-myeloablatieve HSCT bij kinderen. De immunosuppressieve eigenschappen
bevorderen engraftment, de ontwikkeling van donor chimerisme en GvL effecten.

Thiotepa
Thiotepa is een bialkylerend hoog vetoplossend middel met zowel myeloablatieve
als immunosuppressieve werking bij hematologische kwaadaardige ziektes. Het
wordt in hoge doseringen gebruikt bij de behandeling van tumoren in het
centrale zenuwstelsel. Tevens wordt het vaak gebruikt als een extra middel om
engraftment na allogene transplantatie te bevorderen bij een groot aantal
niet-kwaadaardige aandoeningen en ook ter ter bevordering van de
antileukemische werking bij behandelregimes met TBI als basis. Zeer recent is
door Sanz verslag gedaan van behandeling met een combinatie van Thiotepa met
Busulfan en Fludarabine voor patiënten met maligniteiten.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512657-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Stratum 1:
Aantonen dat conditionering met Flu/Thio/ivBu zonder totale lichaams bestraling
(TBI) leidt tot even goede overlevingskansen in vergelijking met conditionering
met TBI/Etoposide bij kinderen van 4 jaar en ouder na HSCT van een HLA (Human
leucocyte antigen) identieke sibling donor (MSD) of een HLA gematchte donor
(MD).
Update 21-05-2019; Randomisatie gerelateerde vraag afgerond in December 2018.
Patiënten in actieve follow-up.

Update 21-05-2019: Stratum 1: Het verkennen van de impact van risicofactoren op
de incidentie van adverse events van speciale interesse, op algehele
overlevingl en event-vrije overleving in het gehele MSD/MD cohort

Stratum 2:
Verkennen van event free survival (EFS) na HSCT van HLA mismatched donors.
Donors zijn mismatcht niet verwante donors (MMD), mismatcht navelstrengbloed of
HLA haplo-identieke familieleden .

Update 21-05-2019: Randomisatie gesloten. Deelnemers krijgen
standaardbehandeling, registratie van behandeling, uitkomst, toxiciteit en late
effecten.

De ALL SCTped 2012 FORUM studie is een internationale, multi-center,
gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve fase III studie voor therapie en
therapie optimalisatie bij kinderen en adolescenten met ALL in complete
remissie, die een indicatie hebben voor Allogene Hematopoïetische Stam Cel
Transplantatie (HSCT) met een myeloablatief conditioneringsregime.
De stratificatie en randomisatie van patiënten in eerste en volgende remissie
volgens de diverse transplantatie methodes is afhankelijk van een indicatie
voor allogene HSCT EN van de beschikbaarheid van een geschikte donor binnen de
verschillende transplantatie centra.

Randomisatie wordt uitgevoerd door middel van de web-based studie database.
Kinderen komen in aanmerking voor randomisatie (TBI of alleen chemotherapie)
als is voldaan aan de volgende criteria:
• voldoet aan alle criteria voor studiedeelname, inclusief ondertekend informed
consent voor randomisatie
• Leeftijd 48 maanden en ouder (jonger dan 48 maanden - alleen chemotherapie
als conditionering)
• Donor is MSD of MD donor (MMD donor - alleen chemotherapie als conditionering)
• Blootstelling aan bestraling van de hersenen in het verleden met:
18Gy of minder indien meer dan 24 maanden geleden OF
12Gy of minder indien minder dan 24 maanden geleden
• Geen actieve ziekte van het centrale zenuwstelstel
• Geen extramedullaire ALL met een indicatie voor bestraling
• Geen trisomie 21

Wanneer de randomisatie geweigerd wordt, wordt de patiënt behandeld volgens de
standard arm (i.e. TBI/VP16).

In alle gevallen moet conditionering plaats vinden; het onderzoek richt zich op de wijze van conditionering.

Acute en late bijwerkingen van bestraling in combinatie met Etoposide zijn
uiteenlopend bij opgroeiende kinderen. Hieronder vallen ernstig dysfunctioneren
of falen van organen ten gevolge van toxiciteit. Hoewel de transplantatie
gerelateerde sterfte na allogene stamceltransplantatie (HSCT) in het laatste
decennium is verminderd dankzij betere matching van de donor door middel van
Human Leucocyte Antigen (HLA) typering en de preventie en controle van
infecties blijft de last van late complicaties nog steeds een bron van zorg.
Groeivertraging, hormonale afwijkingen, onvruchtbaarheid en het risico op een
andere vorm van kanker zijn bekende late effecten van bestraling bij kinderen.
Daarentegen heeft tot nu toe geen enkele prospectief onderzoek dezelfde
uitkomsten bij ALL op de kinderleeftijd laten zien, wanneer chemotherapie als
conditionering voor HSCT werd gebruikt.
Daarom heeft dit onderzoek ten doel de doelmatigheid en efficiëntie van een
combinaties van chemotherapie als conditionering (Fluradabine/Thiotepa met
intraveneuze Busulfan) te vergelijken met de standaard conditionering
(bestraling met Etoposide).

Mogelijke voordelen voor kinderen en adolescenten die niet bestraald worden,
zijn minder ernstige acute orgaan toxiciteit vanwege verminderde
ontstekingsprocessen, minder ernstige schade betreffende de geslachtshormonen
en in het bijzonder een verminderd risico op secundaire maligniteiten. Het
mogelijke risico voor patiënten die niet bestraald worden voor zeer agressieve
leukemie is een terugkeer van de ziekte na HSCT. We gaan echter uit van
immunologische ziekte controle door de donorcellen, omdat de meeste patiënten
een transplantaat met behoud van T-cellen ontvangen. Bovendien bestaat de
mogelijkheid om patiënten met een terugkeer van ALL na conditionering met
chemotherapie alleen wel te bestralen voorafgaand aan de tweede transplantatie.
Hoewel alle componenten van de conditionering met chemotherapie al jaren zijn
gebruikt bij kinderen, die een HSCT moeten ondergaan, is de combinatie van
Fluradabine, Thiotepa met intraveneuze Busulfan nog niet onderzocht in grotere
trials voor kinderen met ALL. Daarom moeten de bijwerkingen zorgvuldig gevolgd
worden.