Veiligheid en effectiviteit van de behandeling IMM-101 (door verhitting gedood intact Mycobacterium obuense) en stereotactische radiotherapie bij patiënten met een beperkt aantal uitzaaiingen in de lever en/of longen.

Ongeveer 40% tot 50% van de patiënten bij wie alvleesklierkanker is
vastgesteld, vertonen gemetastaseerde ziekte. Bovendien ontwikkelt 80% van de
patiënten met gereseceerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) een
terugkerende ziekte vanwege de agressieve aard en de neiging tot vroege
metastasen. Ongeveer 25% van de patiënten met recidief ontwikkelt alleen
metastasen in de lever. Alleen een recidief van de longen wordt gezien bij
14,7% van de patiënten. Al deze patiënten, inclusief degenen die metastasen
ontwikkelen na resectie, worden momenteel behandeld met palliatieve
chemotherapeutica, ongeacht hun patroon van metastasen. Mediane totale
overleving bij deze gemetastaseerde patiënten die werden behandeld met
FOLFIRINOX, het meest effectieve chemotherapeutische regime, is korter dan 11
maanden met een 1-jarige progressievrije overleving van 12%.
Patiënten met beperkte lever- en / of longmetastasen kunnen mogelijk profiteren
van aanvullende multimodale behandeling na standaard palliatieve behandeling.
Deze behandeling kan effectief zijn voor patiënten met weinig uitzaaiingen naar
beperkte orgaanplaatsen, ook wel bekend als oligometastatische ziekte. Onlangs
werd een nieuwe definitie van oligometastatische ziekte bij PDAC voorgesteld,
die anatomische en biologische criteria omvat. We definiëren beperkte
metastatische ziekte als <=5 metastasen in de lever en / of longen met een
totale tumorgrootte per orgaan van <9 cm. Het concept van beperkte
gemetastaseerde ziekte creëert extra behandelmethoden voor de individuele
gemetastaseerde toestand van elke patiënt. De toevoeging van stereotactische
lichaamsstraling (SBRT) met immunotherapie (IMM-101) na FOLFIRINOX zal het
immuunsysteem op een synergetische manier benutten. SBRT kan dienen als een
in-situ vaccin, de expressie van celoppervlakreceptoren en
tumorantigeenpresentatie verhogen en kan zelfs een antitumorcytotoxische
T-celrespons produceren. Bovendien activeert en rijpt IMM-101 (suspensie van
door hitte gedode hele cel Mycobacterium obuense) antigeenpresenterende cellen.
Vooral dendritische cellen kunnen helpen bij de antigeenverwerking en T-cel
cross priming, processen die tekortschieten in de setting van uitgezaaide
alvleesklierkanker. IMM-101-immuuntherapie heeft daardoor het potentieel om het
immunogene antitumoreffect van bestralingstherapie te optimaliseren. De
combinatie van het versterken van de immuunresponsen met immunotherapie in
aanwezigheid van een verhoogde blootstelling aan tumorantigeen zal voldoende
inductie van het immuunsysteem opleveren om verdere metastatische belasting
tegen te gaan. Onze hypothese is dat behandeling van IMM-101 in combinatie met
SBRT bij patiënten met beperkte gemetastaseerde lever- of longziekte van PDAC
een duurzame lokale en systemische antitumor immuunrespons induceert om
ziektebestrijding te verkrijgen. Dit IMM-101- en SBRT-protocol begint 4 weken
na standaard chemotherapiebehandeling (FOLFIRINOX).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514598-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde, multicenter fase II-studie met een
initiële veiligheidsinloop. Tijdens de veiligheidsinloopfase zullen we de
veiligheid onderzoeken van het combineren van IMM-101-toediening met SBRT bij
20 patiënten met beperkte gemetastaseerde ziekte in de lever en / of longen.
Als dit veilig wordt geacht, zullen we doorgaan met opname in de tweede fase
van het onderzoek met nog eens 80 patiënten om de effectiviteit van de
combinatie van IMM-101-behandeling met SBRT te evalueren op basis van een 100%
verbetering van de progressievrije overleving.
Het primaire doel van de veiligheidsinloop is het bepalen van de veiligheid van
IMM-101 in combinatie met SBRT bij patiënten met beperkte gemetastaseerde
ziekte door PDAC. Wanneer deze combinatie veilig wordt bevonden, wordt de
tweede fase van het onderzoek gestart, het primaire doel van fase II is het
onderzoeken van de potentiële werkzaamheid van IMM-101 in combinatie met SBRT.
Secundaire doelstellingen zijn biochemische immuunrespons, het effect op
tumormarkers, radiologische tumorrespons en kwaliteit van leven.

Een open-label, niet-gerandomiseerd met een initiële veiligheidsinloop gevolgd
door een fase II multicenter onderzoek naar de werkzaamheid van IMM-101
toegediend met SBRT.

Zes intradermale injecties met IMM-101 (een vaccinadjuvans dat door hitte gedode Whole Cell Mycobacterium obuense bevat) die 2 weken voorafgaand aan stereotactische lichaamsstralingstherapie van alle metastatische laesies beginnen. Indien aanwezig wordt SBRT ook gegeven op de primaire tumor of op het door de radioloog onder strikte voorwaarden vastgestelde lokaal regionaal recidief. Tussen de derde en vierde injectie van IMM-101 zit een pauze van vier weken. Toediening van IMM-101 zal plaatsvinden in week -2, 0,2,4,8,10 en 12. Deze behandeling start 4 weken na FOLFIRINOX voor beide groepen. Daarna zal IMM-101worden gegeven met een interval van 4 weken gedurende maximaal 12 maanden (weken 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 en 56) of totdat de patiënt (klinische) progressie vertoont, overlijdt of zich terugtrekt uit het onderzoek.

Patiënten zullen in eerste instantie zes intradermale injecties met IMM-101
ontvangen gedurende een periode van 12 weken, gevolgd door een maandelijkse
IMM-101 gedurende maximaal 12 maanden. Bovendien zullen ze extra bloedafnames
ondergaan om tumorspecifieke immuun- en tumormarkerreacties te bepalen. Deze
bloedafnames kunnen blauwe plekken of licht ongemak op korte termijn
veroorzaken. In eerder uitgevoerde onderzoeken bleek IMM-101-toediening veilig
te zijn en vertoonde het een laag toxiciteitsprofiel. De belangrijkste
bijwerkingen waren beperkt tot lokale huidreacties, dus we verwachten geen
grote bijwerkingen van deze behandeling bij onze patiëntenpopulatie.
Behandeling met IMM-101 en SBRT op lever- en / of longmetastasen is echter nog
niet onderzocht. Daarom nemen we eerst een beperkt aantal patiënten (n = 20)
mee in de safety run-in, om de veiligheid van IMM-101 toediening voor en
tijdens SBRT vast te stellen. Zodra het veiligheidsprofiel is vastgesteld,
zullen we extra patiënten (n = 80) inschrijven in de volgende tweede fase II
van de proef.
Vóór FOLFIRINOX, en als onderdeel van de standaardzorg, ondergaan alle
patiënten een CPTC-02-biopsie van één metastatische laesie om een **diagnose te
stellen en gemetastaseerde PDAC te bevestigen. Het biopsiemonster zal ook
worden gebruikt voor Whole Genome Sequencing.
Voor SBRT wordt tumortracking mogelijk gemaakt door het Synchrony® Respiratory
Tracking System en vereist het plaatsen van radio-opake markers in of nabij de
tumor (fiducials). Fiducials zijn 3 mm gouden objecten die aan de voorkant zijn
geladen in een 19 Gauge FNA-naald en met het stilet over de hele lengte van de
naald worden geduwd. Fiducials worden achtereenvolgens in of nabij elke laesie
in de lever geplaatst (bepaald door de hoofdonderzoeker) onder endoscopische
echografie of CT-begeleiding. Complicaties van deze procedure is 2% in
opeenvolgende series. In de longen zal endovasculaire plaatsing worden gebruikt
om ijkpunten te plaatsen. Het slagingspercentage van de endovasculaire
spoelsnelheid is 99,8%, waarbij 10% van de patiënten grote complicaties
ontwikkelt: milde hemoptoë of een klein asymptomatisch longinfarct of bloeding.
Aangezien uitgezaaide alvleesklierkanker een dodelijke ziekte is met een
extreem lage overlevingskans, vinden we dat de bovengenoemde risico's en lasten
opwegen tegen het mogelijke voordeel voor patiënten die aan deze studie
deelnemen.