De primaire doelstelling is het beoordelen van de veiligheid van langetermijntoediening van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CU. De secundaire doelstelling is het beoordelen van de langetermijnwerkzaamheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het langetermijnveiligheidsprofiel van etrasimod wordt als volgt beoordeeld:
* incidentie van bij de behandeling optredende bijwerkingen (treatment-emergent
adverse events; TEAEs) en ernstige bijwerkingen (serious adverse events, SAEs);
* incidentie en ernst van laboratoriumafwijkingen en verandering in
laboratoriumwaarden ten opzichte van de baseline (hematologie, chemische
bepalingen in serum, bloedstolling en urineanalyse);
* incidentie van afwijkingen in vitale functies en veranderingen ten opzichte
van de baseline.
Secundaire uitkomstmaten
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat klinische remissie bereikt in elk van
de volgende weken: week 52, 104, 156, 208 en 260, bij onderzoeksdeelnemers die
klinische remissie bereiken bij aanvang van het onderzoek
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat een klinische respons bereikt in elk
van de volgende weken: week 52, 104, 156, 208 en 260;
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat symptomatische remissie bereikt in
week 52, 104, 156, 208 en 260;
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat een niet invasieve klinische respons
bereikt in elk van de volgende weken: week 12, 24, 36, 52, 104, 156, 208 en 260;
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat klinische remissie bereikt in de
volgende weken: week 12, 52, 104, 156, 208 en 260, bij onderzoeksdeelnemers die
klinische remissie bereiken bij aanvang van het onderzoek
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat symptomatische respons bereikt in de
weken 12, 24, 36, 52, 104, 156, 208 en 206.
* longitudinale verandering ten opzichte van de baseline van zowel het OLE- als
het hoofdonderzoek wat betreft SF, RB en SF + RB in elk van de volgende weken:
week 12, 24, 36, 52, 104, 156, 208 en 260;
* het percentage onderzoeksdeelnemers dat endoscopische verbetering bereikt in
elke van de volgende weken: week 52, 104, 156, 2018 en 260
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) zijn chronische
recidiverende, remitterende of progressieve inflammatoire aandoeningen die het
gehele maagdarmkanaal (CD) en het darmslijmvlies van de dikke darm (CU) kunnen
aantasten, en die gepaard gaan met een verhoogd risico op darmkanker. De
behandeling van mensen met CU bestaat over het algemeen uit symptomatische zorg
(verlichten van symptomen) en genezen van de slijmvliezen en daarbij worden
voornamelijk 5 klassen geneesmiddelen gebruikt: 5-aminosalicylzuur (5-ASA),
antibiotica, corticosteroïden, immunomodulatoren, biologische middelen (bijv.
tumornecrosefactor [TNF]-remmers en anti-integrinen) en sinds kort behandeling
met een JAK-remmer (Janus-kinaseremmer).
Er bestaat een onvervulde medische behoefte aan de ontwikkeling van gerichte
therapieën voor de behandeling van CU met gemakkelijk toe te dienen, stabiele
orale geneesmiddelen, vooral omdat de meeste patiënten die met biologische
middelen worden behandeld, te maken krijgen met een ontoereikende respons of in
de loop van de tijd hun respons verliezen, ook al is hun aanvankelijke respons
misschien positief.
Etrasimod (APD334) is een oraal toegediende, selectieve, synthetische
sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor-1, 4, 5-modulator die ontwikkeld wordt voor
de behandeling van immuungemedieerde ontstekingsstoornissen, waaronder CU. In
een fase 2-onderzoek met etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot
ernstig actieve CU werden consistente en klinisch zinvolle verbeteringen
aangetoond in eindpuntmetingen die de belangrijkste symptomen van CU
weerspiegelen alsmede objectieve constateringen van endoscopische verbetering.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het beoordelen van de veiligheid van
langetermijntoediening van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot
ernstig actieve CU. De secundaire doelstelling is het beoordelen van de
langetermijnwerkzaamheid van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot
ernstig actieve CU.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, open-label verlengingsonderzoek (OLE) om de veiligheid
en werkzaamheid van etrasimod te evalueren bij onderzoeksdeelnemers met matig
tot ernstig actieve CU die eerder een dubbelblinde behandeling (ofwel etrasimod
2 mg/dag ofwel placebo) kregen tijdens deelname aan een van de twee
dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (onderzoek APD334 301,
APD334 302 en/of elk ander gekwalificeerd regiospecifiek onderzoek).
Onderzoeksdeelnemers komen in aanmerking voor insluiting in het OLE-onderzoek
alleen als zij onderzoek APD334 301 hebben afgerond (d.w.z. tot en met week
52), als zij aan een van de criteria voldoen met betrekking tot verslechtering
van de ziekte, zoals uiteengezet in de inclusiecriteria, of als zij onderzoek
APD334 302 hebben afgerond (tot en met week 12).
Het OLE-onderzoek bestaat uit:
1. een open-label behandelingsperiode (maximaal 260 weken [5 jaar]) en
2. een vervolgbezoek na 2 en 4 weken (2 en 4 weken na week 260/laatste
behandelingsbezoek).
Alle onderzoeksdeelnemers ontvangen etrasimod 2 mg eenmaal daags gedurende
maximaal 260 weken (maximaal 5 jaar) of totdat in hun land een vergunning voor
het in de handel brengen is verkregen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Etrasimod, tabletten van 2 mg, oraal, eenmaal daags.
Inschatting van belasting en risico
Vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld met S1P-receptormodulatoren zijn
bradycardie bij de eerste dosis of atrioventriculair blok (AV-blok),
macula-oedeem, hypertensie, hoofdpijn, hoesten, dyspneu, rugpijn, griep en
diarree.
De veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod zijn geëvalueerd in fase
1-onderzoeken met gezonde volwassen onderzoeksdeelnemers met enkele doses tot 5
mg en herhaalde doses tot 3 mg eenmaal daags, en in fase 2-onderzoeken bij
onderzoeksdeelnemers met CU (raadpleeg de laatste onderzoekersbrochure).
Etrasimod bleek veilig te zijn en goed te worden verdragen in deze onderzoeken,
zonder klinisch significante veiligheidsproblemen met betrekking tot vitale
functies, elektrocardiogrammen (ECG's), longfunctieonderzoeken, oftalmoscopie
of klinische laboratoriumtesten. Etrasimod leidde tot een langdurige
dosisafhankelijke daling van het totale aantal lymfocyten, wat te verwachten is
gezien het werkingsmechanisme van etrasimod. Het totale aantal lymfocyten
keerde binnen 7 dagen na de laatste dosis terug naar ongeveer het niveau bij
baseline.
Er vinden 25 bezoeken plaats in 5 jaar. Als de onderzoeksdeelnemer alle
bezoeken heeft afgerond, is er in totaal 572 ml bloed afgenomen. De deelnemer
zal ten minste één proctosigmoïdoscopie/colonoscopie, biopsie, oogonderzoek
(oftalmoscopie) en optische coherentietomografie (OCT)-scan ondergaan gedurende
het onderzoek.
Publiek
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego CA 92121
US
Wetenschappelijk
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego CA 92121
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Moeten voldaan hebben aan de geschiktheidscriteria en ingeschreven zijn in
een van de twee fase 3-onderzoeken (APD334 301 of APD334 302) of andere
gekwalificeerde regiospecifieke studies en tevens voldoen aan de volgende
aanvullende criteria:
a. Onderzoeksdeelnemers die eerder zijn ingeschreven in het onderzoek APD334
301 moeten ofwel:
I. het bezoek van week 12 hebben afgerond, waarvan de UC-aandoening naar de
mening van de onderzoeker niet is verbeterd of verslechterd, vergeleken met de
uitgangssituatie (week 0/dag 1), komt mogelijk in aanmerking voor deelname, op
voorwaarde dat hun ES * 2 is en ze voldoen aan een van de volgende criteria:
* subscore voor rectale bloeding (RB) * 2 op 2 tijdstippen ten minste 7 dagen
en niet meer dan 14 dagen uit elkaar
* subscore voor RB + ontlastingsfrequentie (SF) * 4 op 2 tijdstippen ten minste
7 dagen en niet meer dan 14 dagen uit elkaar
* subscore voor RB * 2 of subscores voor RB + SF * 4 (in willekeurige volgorde)
op 2 tijdstippen ten minste 7 dagen en niet meer dan 14 dagen uit elkaar
of
II. het bezoek van week 52 hebben afgerond
Opmerking: Voor proefpersonen die vóór week 52 stoppen, is een endoscopische
evaluatie vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen voor de OLE. Een
endoscopie moet worden gepland bij het optreden van UC-symptomen, maar niet
meer dan 14 dagen na het tweede tijdpunt voor bovenstaande inclusiecriteria.
Een proctosigmoïdoscopie hoeft niet herhaald te worden indien deze uitgevoerd
is in de afgelopen 4 weken
b. Onderzoeksdeelnemers die eerder zijn ingeschreven in het onderzoek APD334
302 moeten het bezoek van week 12 hebben afgerond
2. Vrouwen die in aanmerking komen en die kinderen kunnen krijgen moeten aan
het volgende voldoen op Dag 1:
a. een negatieve uitslag hebben voor bèta-humaan choriongonadotrofine (* hCG)
bij een urinezwangerschapstest
b. geen borstvoeding geven
3. Vrouwelijke onderzoeksdeelnemers moeten voldoen aan a of b van de volgende
criteria en mannen moeten voldoen aan criterium c om in aanmerking te komen
voor de studie:
a. Een vrouw die niet zwanger kan worden, moet aan een van de volgende
voorwaarden voldoen:
- Postmenopauzaal, gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12
maanden zonder een alternatieve medische oorzaak
- Permanente sterilisatieprocedure, zoals hysterectomie, bilaterale
salpingectomie of bilaterale ovariëctomie
b. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet ermee instemmen om tijdens de
behandeling en gedurende 30 dagen na de behandeling een zeer effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken die bij consistent en correct gebruik een
faalpercentage van minder dan 1% per jaar kan bereiken.
De volgende worden beschouwd als zeer effectieve anticonceptie-methoden:
- Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale
anticonceptie geassocieerd met remming van de eisprong, die oraal,
intravaginaal of transdermaal kan zijn
- Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met
remming van de eisprong, die oraal, geïnjecteerd of geïmplanteerd kan zijn.
- Spiraal.
- Intra-uterien hormoonafgevend systeem.
- Bilaterale afsluiting van de eileiders.
- Partner die een vasectomie is ondergaan, op voorwaarde dat partner de
enige seksuele partner is van de deelnemer aan het WOCBP-onderzoek en dat de
partner die een vasectomie is ondergaan een medische beoordeling van het
chirurgische succes heeft ontvangen.
- Seksuele onthouding (volledige seksuele onthouding gedefinieerd als
het zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele
risicoperiode met onderzoeksbehandelingen). De betrouwbaarheid van seksuele
onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische
onderzoek en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de
onderzoeksdeelnemer.
Periodieke onthouding (kalender, symptothermische,
post-ovulatiemethoden) is niet acceptabel.
c. Een man moet ermee instemmen condooms te gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende 4 weken na de behandeling.
4. In staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of in te stemmen
(voor een onderzoeksdeelnemer < 18 jaar, of zoals vereist volgens de lokale
regelgeving, die ermee ingestemd heeft deel te nemen aan het onderzoek, moet
een ouder of wettelijk voogd toestemming geven) en in staat te voldoen aan het
onderzoeksschema zoals uiteengezet in het protocol. Inschrijving van
proefpersonen <18 jaar mag alleen plaatsvinden als dit acceptabel is volgens
lokale wet- en regelgeving.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Onderzoeksdeelnemers die aan EEN van de volgende exclusiecriteria voldoen,
komen NIET in aanmerking voor insluiting in het onderzoek:
1. Indien de onderzoeker de onderzoeksdeelnemer om welke reden dan ook
ongeschikt acht om deel te nemen aan het OLE-onderzoek
Uitsluiting op basis van de algemene gezondheid
2. Heeft een bijwerking gehad die leidde tot stopzetting (behalve wanneer zo
een symptoom gerelateerd is aan een UC-uitbarsting) in een van de
hoofdonderzoeken
3. Beoordeling vitale functies in zittende houding op dag 1, voorafgaand aan
toediening: hartslag < 50 slagen/min OF systolische bloeddruk < 90 mmHg OF
diastolische bloeddruk < 55 mmHg
4. 12 afleidingen elektrocardiogram (ECG) in rugligging op dag 1, voorafgaand
aan de toediening, met een tweede- of derdegraads AV-blok, perioden van
asystolie > 3 seconden, PR-interval > 200 ms, of Fridericia's gecorrigeerde QT
interval (QTcF) * 450 ms (mannen) of QTcF * 470 ms (vrouwen)
5. Onderzoeksdeelnemers die tijdens het hoofdonderzoek een gedeeltelijke of
volledige colectomie moeten ondergaan
6. Onderzoeksdeelnemers die behandeld moeten worden met niet toegestane
gelijktijdige geneesmiddelen zoals gedefinieerd in het hoofdonderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003987-29-NL |
| Ander register | IND 125154 |
| CCMO | NL70302.056.19 |