DP13 * Een fase-II-onderzoek bij patiënten met primair hyperaldosteronisme voor de evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en tolerantie van DP 13, een aldosteronsynthaseremmer, over een 8 weken durende behandelingsperiode

Zie paragraaf 1.2 van het protocol
Verstoorde regulering van de werkingsprincipes die de aldosteronbiosynthese
reguleren leidt tot primair aldosteronisme (PA); een stoornis gekenmerkt door
verhoogde plasmaconcentraties van aldosteron (PAC) en lage niveaus van
plasma-renine-activiteit (PRA), hypertensie, vaak hypokalemie en vasculaire
fibrose. De twee belangrijkste oorzaken van PA zijn unilateraal
aldosteronproducerend adenoom (APA) en bilaterale bijnierhyperplasie (BAH),
zoals bij ongeveer 95% van alle PA-gevallen. In beide vormen is de
aldosteronproductie autonoom en niet of nauwelijks te onderdrukken door
fysiologische stimuli. Kaliumkanaaldefecten zijn geïdentificeerd in APA,
hetgeen leidt tot voortdurende calciumsignalering en aldosteronproductie
onafhankelijk van angiotensine II of kaliumregulering. Optreden van
aldosteronproducerende celclusters of micronodules en genetische afwijkingen
houden in beginsel de CYP11B2-activiteit in bilaterale bijnierhyperplasie in
stand.
De klinische praktijkrichtlijnen van de Endocrine Society voor diagnose van PA
adviseren de bepaling van de aldosteron-renine ratio in plasma (ARR) als de
meest betrouwbare test omdat de verhouding minder wordt beïnvloed door diurnale
en posturale variaties (Funder et al., J Clin Endocrinol Metab). De
variabiliteit van de ARR als eerste detectiesysteem is praktisch gezien kleiner
als de richtlijnaanbevelingen voor voorbereiding van de patiënt worden
opgevolgd en technisch kleiner als gangbare eenheden voor PAC (ng/dl) en PRA
(ng/ml per u) en analysesystemen worden gebruikt (gespecificeerde immunoassay).
De ARR is daarom zeer gevoelig, maar niet zeer specifiek voor de diagnose van
PA als daaropvolgend niet minstens gedeeltelijk autonome, d.w.z. angiotensine
II-onafhankelijke aldosteronproductie wordt aangetoond. Angiotensine II kan
worden verwijderd met de intraveneuze zoutbelastingstest die leidt tot
volumevergroting en reninesuppressie of met de captoprilprovocatietest voor
remming van het acuut angiotensine-converterende enzym. Evenzo wordt de
variabiliteit van de bevestigende aldosteronsuppressietest kleiner met
gestandaardiseerde voorbereidende en technische procedures.
Autonome aldosteronproductie, onafhankelijk van renineactiviteit, kenmerkt
patiënten met PA en hun hogere risico van cardiovasculaire ziekte en
sterftecijfers vergeleken met patiënten met essentiële hypertensie.
Mineralocorticoïdereceptor- (MR) antagonisten vormen de aanbevolen medische
behandeling bij patiënten met PA. Een retrospectief cohortonderzoek analyseerde
of een behandeling met MR-antagonisten effectief zorgt voor minder
gebeurtenissen (beroerte, hartfalen, myocardinfarct) bij patiënten met PA
(Hundemer et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2017). De incidentie van
cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte waren hoger bij patiënten met PA die
werden behandeld met MR-antagonisten, vergeleken met patiënten met essentiële
hypertensie met dezelfde leeftijd en bloeddruk. Het grotere risico was echter
beperkt tot patiënten bij wie de PRA onderdrukt bleef (<1 ng/ml per u).
Patiënten die een hogere dosis MR-antagonisten tolereerden , hadden
niet-onderdrukte PRA (>1 ng/ml per u) en geen significant hoger risico van
gebeurtenissen. De schrijvers bepleitten dat PA-patiënten medisch waren
aangepast, niet alleen voor bloeddrukcontrole, maar ook voor verhoogde
renineniveaus.
Het éénmaal daags innemen van DP13-capsules door gezonde vrijwilligers leidde
tot een dosisafhankelijke daling van PAC en bijkomende stijging van PRA, dus
een vermindering in de ARR vergeleken met behandeling met placebo. Bovendien
onderdrukte DP13 selectief de aldosteronproductie zonder de cortisolafscheiding
bij ACTH-stimulatie aan te tasten. Met placebo behandelde vrijwilligers
reageerden hierop met PAC-niveaus die meestal worden gezien bij patiënten met
PA (DP13 * Onderzoekersbrochure 2019). Daarom zal naar verwachting éénmaal
daagse toediening van DP13-capsules aan patiënten met PA de plasma-ARR verlagen
door zowel PAC te verlagen als PRA te verhogen. Als reactie zal de verlaging
van de ARR zich in een 8 weken durende behandelingsperiode naar verwachting
vertalen naar een lagere ambulante systolische bloeddruk.

Primaire doelstellingen
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13
(alle dosisgroepen gezamenlijk) voor verlaging van de aldosteron-renine ratio
in plasma (ARR) ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten met primair
aldosteronisme (PA)
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13
(alle dosisgroepen gezamenlijk) voor het verlagen van de 24-uurs ambulant
systolische bloeddruk (aSBP) ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten
met PA
Secundaire doelstellingen
* Het bepalen van de veiligheid en tolerantie van behandeling met DP13 bij
patiënten met PA
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13
(alle dosisgroepen gezamenlijk) voor het verlagen van de zittend in de praktijk
opgenomen systolische bloeddruk (oSBP) ten opzichte van de uitgangswaarde bij
patiënten met PA
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13
voor het verlagen van de plasma ARR ten opzichte van de uitgangswaarde in elke
individuele dosisgroep
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13 om
de 24-uurs aSBP te verlagen ten opzichte van de uitgangswaarde in elke
individuele dosisgroep
* Het bepalen van de werkzaamheid van dagelijkse orale behandeling met DP13 om
de oSBP te verlagen ten opzichte van de uitgangswaarde in elke individuele
dosisgroep
* Het bepalen van de dosisafhankelijke werkzaamheid van dagelijkse orale
behandeling met DP13 om de ARR te verlagen ten opzichte van de uitgangswaarde
bij patiënten met PA
* Het bepalen van de dosisafhankelijke werkzaamheid van dagelijkse orale
behandeling met DP13 om de 24-uurs aSBP te verlagen ten opzichte van de
uitgangswaarde bij patiënten met PA
* Het bepalen van de dosisafhankelijke werkzaamheid van dagelijkse orale
behandeling met DP13 om de oSBP te verlagen ten opzichte van de uitgangswaarde
bij patiënten met PA
Exploratieve doelstellingen
* Het bepalen van het herstel van de plasma-ARR na het stoppen van de
dagelijkse behandeling met DP13 bij patiënten met PA in alle doseringsgroepen
gezamenlijk en in elke individuele doseringsgroep
* Het bepalen van het herstel van de oSBP na het stoppen van de dagelijkse
orale behandeling met DP13 bij patiënten met PA in alle doseringsgroepen
gezamenlijk en in elke individuele doseringsgroep
* Het bepalen van de dosisafhankelijke effecten van dagelijkse orale
behandeling met DP13 op de gemiddelde diurnale (dag en nacht) ambulante
systolische en diastolische ambulante bloeddruk (aSBP/aDBP) bij patiënten met PA
* Het bepalen van de dosisafhankelijke werkzaamheid van dagelijkse orale
behandeling met DP13 om de uitscheiding van aldosteron in de urine te verlagen
ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten met PA
* Het bepalen van de dosisafhankelijke werkzaamheid van dagelijkse orale
behandeling met DP13 om de kaliumwaarde in het bloed te verhogen ten opzichte
van de uitgangswaarde bij patiënten met PA
* Het bepalen van de steady-state farmacokinetiek van dagelijkse orale
behandeling met DP13 bij patiënten met PA

DP13C201 is a multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
gecontroleerde uitgangswaarde en gecontroleerd stoppen, met enkelvoudig blinde
placebo in aanloop- en stopperioden. Het begin van het onderzoek wordt
gedefinieerd als de datum waarop het onderzoeksspecifieke formulier voor
geïnformeerde toestemming is ondertekend door de eerste in aanmerking komende
deelnemer aan het onderzoek. Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als
de datum waarop de laatste patiënt de onderzoeksprocedures afrondt, inclusief
nacontroles, d.w.z. het laatste bezoek van de laatste patiënt.
DP13C201 is een onderzoek waarbij het dosisbereik wordt bepaald, met drie
parallelle groepen van 12 patiënten die elk met DP13 worden behandeld. De
behandelingseffecten worden bepaald door respectievelijk de gecontroleerde
uitgangswaarde bij het begin en de gecontroleerde waarde bij stoppen aan het
einde van het onderzoek.

> Capsules met DP13 en placebo, éénmaal daags 's ochtends ingenomen > Lichamelijk onderzoek, inclusief gewicht en bloeddrukmeting > Elektrocardiogrammen (ECG) > Bloedmonsters > Urineverzameling > Steekproeftests van urine > Zwangerschaptests in urine

De verwachte voordelen van de behandeling van PA-patiënten met DP13 kunnen
bestaan uit:
* Gerichte suppressie van niet-gecontroleerde en excessieve
aldosteronafscheiding bij de snelheidsbeperkende stap in de bijnieren voor de
aanpak van de belangrijkste etiologische basis van de ziekte
* Correctie van aldosterongemedieerde hemodynamische veranderingen die leiden
tot hypertensie, volumeretentie, hypokalemie en onderdrukte renine
* Hogere targetselectiviteit en daarom betere tolerantie en verbeterde
therapietrouw dan bij spironolactone, de zorgstandaard voor de medische
behandeling
* Geschikt voor patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie
wegens beperkte renale eliminatie van verbinding en metabolieten
* Dosisafhankelijke lineaire farmacokinetische en farmacodynamische
eigenschappen zonder indicatie voor geneesmiddelaccumulatie of
geneesmiddeltolerantie na verloop van tijd
* Handige éénmaal daagse orale toediening van neutraal smakende capsules zonder
bekende gevoeligheid voor metabolische interactie tussen geneesmiddelen

De mogelijke risico*s voor PA-patiënten onder behandeling met DP13 kunnen
bestaan uit:
* Ontwikkeling van hyperkalemie
* Incidentie van hoofdpijn, duizeligheid, orthostase, hypotensie
* Abdominaal ongemak

Alles bij elkaar suggereert het klinische Fase I profiel van DP13 ondersteund
door de veiligheidsgeschiedenis van de eerder ontwikkelde racemische
ouderverbindingen dat de verwachte therapeutische door DP13 geboden voordelen
de potentiële veiligheidsrisico's compenseren.