Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2b/3-onderzoek met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab bij deelnemers met matig tot ernstig actieve ulceratieve colitis (UC) te evalueren.

Guselkumab (CNTO 1959) is een volledig humaan
immunoglobuline-G1-lambda-monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich met hoge
affiniteit bindt aan humaan interleukine (IL)-23. De binding van guselkumab aan
IL-23 blokkeert de binding van extracellulair IL-23 aan de IL-23-receptor op
het celoppervlak, waardoor ze IL-23-specifieke intracellulaire
signaaltransductie en de daaropvolgende activering en cytokineproductie remt.
Zo remt guselkumab de biologische activiteit van IL-23 bij alle onderzochte in
vitro assays.

Het fase 2b/3 klinische ontwikkelingsprogramma voor guselkumab bij ulceratieve
colititis (UC) is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van guselkumab bij
deelnemers met matig tot ernstig actieve UC te evalueren. Onder dit ene
protocol (CNTO1959UCO3001) vallen 3 afzonderlijke studies:
* Inductiestudie 1 (fase 2b-inductiedosisbereikstudie)
* Inductiestudie 2 (fase 3-inductiestudie)
* Onderhoudsstudie (fase 3-onderhoudsstudie)
Deelnemers die de Onderhoudsstudie voltooien en die, naar mening van de
onderzoeker, baat kunnen hebben bij de voortzetting van de studie-interventie,
zullen de kans krijgen om deel te nemen aan de langetermijnuitbreiding (LTE:
long-term extension) van de onderhoudsstudie en tot 2 jaar langer de
behandeling te blijven krijgen.

Inductiestudie 1 (fase 2b-inductiedosisbereikstudie)
Doelstellingen
Primaire doelstellingen
De primaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC:
* De werkzaamheid van guselkumab als inductiebehandeling evalueren.
* De veiligheid van guselkumab als inductiebehandeling evalueren.
* De dosisrespons van guselkumab evalueren als informatie voor de selectie van
de inductiedosis voor de fase 3-inductiestudie.
Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC:
* De impact van guselkumab op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(HRQoL) en gezondheidseconomische uitkomstmaten evalueren.
* De farmacokinetiek (PK), immunogeniciteit, en farmacodynamiek (PD) van
behandeling met guselkumab, inclusief veranderingen in C-reactieve proteïne
(CRP) en fecaal calprotectine, evalueren.

Inductiestudie 2 (fase 3-inductiestudie)
Doelstellingen
Primaire doelstellingen
De primaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC:
* De werkzaamheid van guselkumab als inductiebehandeling te evalueren.
* De veiligheid van guselkumab als inductiebehandeling te evalueren.
Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC:
* De impact van guselkumab op de HRQoL en gezondheidseconomische uitkomstmaten
te evalueren.
* De PK, immunogeniciteit en PD van behandeling met guselkumab, inclusief
veranderingen in CRP en fecaal calprotectine, te evalueren.

Onderhoudsstudie (fase 3-onderhoudsstudie)
Doelstellingen
Primaire doelstellingen
De primaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC bij wie een klinische respons werd geïnduceerd met
guselkumab:
* De werkzaamheid van onderhoudsregimes met guselkumab te evalueren.
* De veiligheid van onderhoudsregimes met guselkumab te evalueren.
Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn, bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC bij wie een klinische respons werd geïnduceerd met
guselkumab:
* De impact van guselkumab op de HRQoL en gezondheidseconomische uitkomstmaten
te evalueren.
* De PK, immunogeniciteit en PD van behandeling met guselkumab, inclusief
veranderingen in CRP en fecaal calprotectine, te evalueren.

Al de 3 studies (Inductiestudie 1, Inductiestudie 2, Onderhoudsstudie) die
onder dit protocol vallen, zullen gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, multicentrische studies met parallelle groepen zijn om
de veiligheid en werkzaamheid van guselkumab bij deelnemers met matig tot
ernstig actieve UC te evalueren.
De inductiestudies (Inductiestudie 1 en Inductiestudie 2) zullen gericht zijn
op deelnemers van minstens 18 jaar oud met matig tot ernstige actieve UC die
een ontoereikende respons hebben gehad op of intolerant zijn gebleken voor
conventionele (d.w.z. 6-mercaptopurine [6-MP], azathioprine [AZA] of
corticosteroïden) of geavanceerde therapie (ADT; d.w.z. tumornecrosefactor-alfa
[TNF*]-antagonisten, vedolizumab of tofacitinib). Deelnemers die een
ontoereikende respons hebben gehad op of intolerant zijn gebleken voor
geavanceerde therapie (ADT-ontoereikendheid) zullen minstens ca. 40% en
hoogstens ca. 50% van de populatie uitmaken voor: 1) de eerste 200 deelnemers
die worden gerandomiseerd in Inductiestudie 1 voor de tussentijdse analyse en
de beslissing inzake de inductiedosis; en 2) de totale populatie van
Inductiestudie 2. De Onderhoudsstudie is een gerandomiseerde
discontinueringsstudie die gericht is op deelnemers met matig tot ernstig
actieve UC die een klinische respons op behandeling met guselkumab hebben laten
zien in Inductiestudie 1 of Inductiestudie 2.

Algemeen beschouwd zal de programma behandeling met guselkumab a.d.h.v.
minstens 64 weken inductie- en onderhoudsbehandeling evalueren. Deelnemers die
de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid in week M-44 van de
Onderhoudsstudie voltooien en die, naar mening van de onderzoeker, baat kunnen
hebben bij de voortzetting van de studie-interventie, zullen de kans krijgen om
deel te nemen aan de LTE van de Onderhoudsstudie en zo tot 2 jaar langer de
behandeling te blijven krijgen (d.w.z. van week M-52 tot week M 168) om de
werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling op lange termijn te
evalueren.

Alle UC-specifieke medische behandelingen (d.w.z. orale verbindingen met
5-aminosalicylzuur (5-ASA), orale corticosteroïden, 6 MP, AZA of methotrexaat
[MTX]) moeten worden onderhouden met een stabiele dosis tot en met het einde
van de inductiestudies. De stopzetting van deze behandelingen of een
dosisverlaging ervan is alleen mogelijk indien die volgens de onderzoeker
vereist is vanwege toxiciteit of medische noodzaak. Het opstarten of een
dosisverhoging van UC-specifieke behandelingen (of om het even welke
beperkte/verboden medicatie of behandeling) tijdens Inductiestudie 1 of
Inductiestudie 2 zal een deelnemer verhoeden deel te nemen aan de
Onderhoudsstudie.

Voor deelnemers die orale corticosteroïden krijgen bij hun toetreding tot de
Onderhoudsstudie moet de onderzoeker de dagelijkse dosis corticosteroïden
beginnen af te bouwen in week M-0. Andere UC-specifieke medische behandelingen
(d.w.z. orale verbindingen met 5-ASA, 6-MP, AZA of MTX) moeten worden
onderhouden met stabiele doses tot en met week M 44, tenzij volgens de
onderzoeker de behandeling stopgezet of de dosis verlaagd moet worden vanwege
toxiciteit of medische noodzaak. Het afbouwen van de dagelijkse dosis
corticosteroïden kan worden gepauzeerd voor deelnemers die voldoen aan de
criteria voor een klinische exacerbatie. Deelnemers die voldoen aan de criteria
voor verlies van klinische respons tijdens de Onderhoudsstudie zullen in
aanmerking komen voor een enkelblinde aanpassing van de dosis, zoals beschreven
in het protocol.

Tijdens Inductiestudie 1 zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd van de
eerste 200 gerandomiseerde deelnemers die het bezoek van week I-12 hebben
afgelegd of hun deelname aan de studie hebben stopgezet vóór week I-12. Het
doel van deze tussentijdse analyse is om één enkele inductiedosis te selecteren
voor evaluatie ter bevestiging in de fase 3-inductiestudie (Inductiestudie 2).
Een commissie voor dosisselectie, bestaande uit directievertegenwoordigers van
de opdrachtgever uit de afdelingen Clinical, Safety, Biostatistics en Clinical
Pharmacology, die niet betrokken zijn bij de uitvoering van de studie, zal
verantwoordelijk zijn voor de selectie van de inductiedosis guselkumab die zal
worden geëvalueerd in Inductiestudie 2. Terwijl de gegevens van de eerste 200
gerandomiseerde deelnemers worden geëvalueerd, zal de inschrijving van
deelnemers in Inductiestudie 1 doorgaan tot maximaal 440 deelnemers. Zodra de
inductiedosis is geselecteerd, zal de randomisatie van deelnemers in
Inductiestudie 2 beginnen.

De werkzaamheid, veiligheid, PK, immunogeniciteit en biomarkers zullen worden
beoordeeld op tijdstippen die worden aangegeven in het passende
Activiteitenschema (SoA).
Een externe, onafhankelijke commissie voor gegevenstoezicht (Data Monitoring
Committee, DMC), met vastgelegde functies en verantwoordelijkheden, die worden
beheerst door een DMC-handvest, zal de veiligheid van de deelnemers in alle 3
de studies beoordelen.

In weken I-12 en/of I-24 van Inductiestudie 1 en Inductiestudie 2 zullen de deelnemers worden geëvalueerd op klinische respons. Of een deelnemer in aanmerking komt voor de Onderhoudsstudie zal worden bepaald door zijn/haar status inzake klinische respons. Inductiestudie 1 (fase 2b-inductiedosisbereikstudie) Van week I-0 t.e.m. week I-12 In Inductiestudie 1 zullen de deelnemers worden gerandomiseerd naar 1 van 4 studiebehandelingsgroepen zoals hieronder beschreven. De toegewezen studie-interventie van de deelnemers zal worden voortgezet tot en met week I 12. > Guselkumab 400 mg i.v.: De deelnemers zullen guselkumab 400 mg i.v. krijgen in weken I-0, I-4 en I-8 (d.w.z. 3 i.v. doses). > Guselkumab 200 mg i.v.: De deelnemers zullen guselkumab 200 mg i.v. krijgen in weken I-0, I-4 en I-8 (d.w.z. 3 i.v. doses). > Placebo: De deelnemers zullen placebo i.v. krijgen in weken I-0, I-4 en I-8 (d.w.z. 3 i.v. doses). Van week I-12 t.e.m. week I-24 Guselkumab Voor deelnemers die 3 doses guselkumab i.v. kregen (400 mg of 200 mg) zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons in week I-12: > Klinische responders guselkumab in week I-12: De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen opnieuw worden gerandomiseerd naar behandeling met guselkumab 200 mg subcutaan (s.c.) om de 4 weken (q4w), guselkumab 100 mg s.c. om de 8 weken (q8w) of placebo. > Klinische non-responders guselkumab in week I-12: De deelnemers zullen guselkumab 200 mg s.c. krijgen in weken I-12, I-16 en I-20. Ook placebo i.v. zal worden toegediend in weken I 12, I 16 en I-20 om de blindering te handhaven. In week I-24 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders guselkumab in week I-24 (d.w.z. late responders op guselkumab): De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen guselkumab 200 mg s.c. q4w krijgen. > Klinische non-responders guselkumab in week I-24: De deelnemers zullen de studie-interventie stopzetten. Placebo Voor deelnemers die 3 doses placebo i.v. kregen, zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons in week I-12: > Klinische responders placebo in week I-12: De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en placebo s.c. q4w krijgen. > Klinische non-responders placebo in week I-12: De deelnemers zullen guselkumab 200 mg i.v. krijgen in weken I-12, I-16 en I-20. Ook placebo s.c. zal worden toegediend in weken I-12, I-16 en I-20 om de blindering te handhaven. In week I-24 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders guselkumab in week I-24 (d.w.z. placebo-crossover-responders): De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen opnieuw worden gerandomiseerd naar behandeling met guselkumab 200 mg s.c. q4w, guselkumab 100 mg q8w of placebo. > Klinische non-responders guselkumab in week I-24: De deelnemers zullen de studie-interventie stopzetten. Inductiestudie 2 (fase 3-inductiestudie) In Inductiestudie 2 zullen de deelnemers worden gerandomiseerd naar 1 van 2 studiebehandelingsgroepen zoals hieronder beschreven. De toegewezen studie-interventie van de deelnemers zal worden voortgezet tot en met week I 12. Doseringsregime voor inductiebehandeling guselkumab De selectie van de fase 3-inductiedosis guselkumab voor Inductiestudie 2 zal worden gebaseerd op een tussentijdse analyse van Inductiestudie 1. De deelnemers zullen de studie-interventie krijgen in weken I-0, I-4 en I-8 (d.w.z. 3 i.v. doses). In week I-12 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders guselkumab in week I-12: De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen opnieuw worden gerandomiseerd naar behandeling met guselkumab 200 mg s.c. q4w, guselkumab 100 mg q8w of placebo. > Klinische non-responders guselkumab in week I-12: De deelnemers zullen guselkumab 200 mg s.c. krijgen in weken I-12, I-16 en I-20. Ook placebo i.v. zal worden toegediend in weken I 12, I 16 en I-20 om de blindering te handhaven. In week I-24 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders guselkumab in week I-24 (d.w.z. guselkumab 24 week responders): De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen guselkumab 200 mg s.c. q4w krijgen. > Klinische non-responders guselkumab in week I-24: De deelnemers zullen de studie-interventie stopzetten. Placebo De deelnemers zullen placebo i.v. krijgen in weken I-0, I-4 en I-8 (d.w.z. 3 i.v. doses). In week I-12 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders placebo in week I-12: De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en placebo s.c. q4w krijgen. > Klinische non-responders placebo in week I-12: De deelnemers zullen de fase 3-inductiedosis guselkumab i.v. krijgen in weken I-12, I-16 en I-20. Ook placebo s.c. zal worden toegediend in weken I-12, I-16 en I-20 om de blindering te handhaven. In week I-24 zal de verdere studie-interventie als volgt worden gebaseerd op de status inzake klinische respons: > Klinische responders guselkumab in week I-24 (d.w.z. placebo-crossover-responders): De deelnemers zullen toetreden tot de Onderhoudsstudie en zullen opnieuw worden gerandomiseerd naar behandeling met guselkumab 200 mg s.c. q4w, guselkumab 100 mg q8w of placebo. > Klinische non-responders guselkumab in week I-24: De deelnemers zullen de studie-interventie stopzetten. Onderhoudsstudie (fase 3-onderhoudsstudie) In de Onderhoudsstudie zal de gerandomiseerde populatie (d.w.z. de primaire analysepopulatie) klinische responders op guselkumab in week I-12 en placebo-crossover-responders in week I-24 uit Inductiestudie 1 of Inductiestudie 2 omvatten. Deze deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar 1 van 3 studiebehandelingsgroepen zoals hieronder beschreven. > Guselkumab 200 mg s.c. q4w: De deelnemers zullen guselkumab 200 mg s.c. q4w krijgen vanaf week M-0 t.e.m. week M-44. > Guselkumab 100 mg s.c. q8w: De deelnemers zullen guselkumab 100 mg s.c. q8w krijgen vanaf week M-4 t.e.m. week M-44. Ook placebo s.c. zal bij elk tweede bezoek worden toegediend om de blindering te handhaven. > Placebo: De deelnemers zullen placebo s.c. q4w krijgen vanaf week M-0 t.e.m. week M 44. De toegewezen studie-interventie van de deelnemers zal worden voortgezet tot en met week M-44. Deelnemers die vervolgens voldoen aan de criteria voor verlies van klinische respons zullen in aanmerking komen voor een enkelblinde aanpassing van de dosis, zoals beschreven in het protocol. In de Onderhoudsstudie zal de niet-gerandomiseerde populatie bestaan uit guselkumab 24-Week responders en placebo-responders in week I-12. Late responders op guselkumab in week I-24 zullen guselkumab 200 mg s.c. q4w krijgen vanaf week M-0 t.e.m. week M-44. Placebo-responders in week I-12 zullen placebo s.c. q4w krijgen vanaf week M-0 t.e.m. week M-44. Deze populaties komen niet in aanmerking voor aanpassing van de dosis.

Nevenwerkingen (toediening) onderzoeksmedicatie, mogelijke nadelige
effecten/ongemakken van de metingen in het onderzoek, onbekende risico's.

Potentiële risico's van guselkumab, zoals serieuze infecties en maligniteiten
worden aangepakt via oordeelkundige inclusie/exclusie criteria, frequente
studiebezoeken om de patiënten goed op te volgen betreffende veiligheid,
richtlijnen voor deelnemersbeheer (inclusief opvolging van klinische
laboratoriumtesten en criteria voor stopzetting van de behandeling),
gedetailleerde beschrijving van toegestaan en verboden bijkomende medicijnen,
en uitgebreide medische opvolging van gegevens door de sponsor tijdens de
uitvoering van de studies.

Bovendien is er voor de studie een uitgebreid veiligheidscontroleplan met
toezicht van een externe, onafhankelijke Data monitoring Committee (DMC)
geïmplementeerd om de veiligheid van guselkumab bij deelnemers met matig tot
ernstige actieve UC te waarborgen.