* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van eenmalige orale doseringen NMD670 in gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen te onderzoeken.* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde orale doseringen NMD670 in gezonde mannelijke…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De volgende eindpunten worden bepaald volgens de Visit and Assessment Schedule.
* Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en ongewenste voorvallen (AE's) zullen
tijdens de studie bij elk studiebezoek worden verzameld.
* Gelijktijdige medicatie
* Klinische laboratoriumtests
o Hematologie
o Chemie
o Urineonderzoek
o Coagulatie
* Vitale functies
o Polsslag (bpm)
o Systolische bloeddruk (mmHg)
o Diastolische bloeddruk (mmHg)
o Ademhalingsfrequentie
* ECG
o Hartslag (HR) (hsm), PR, QRS, QT, QTcF
* 24-uurs Holter-opname
* Dynamometrie
o Knijpkracht/loslaaat profiel; tijdprofiel van 100% maximale vrijwillige
contractie (MVC) tot 5% van de 100% MVC
o 100% MVC (alleen deel C)
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetische eindpunten
Bloed- en urinemonsters voor de bepaling van NMD670 en
acylglucuronidemetaboliet worden afgenomen volgens de Visit and Assessment
Schedule.
PK-eindpunten voor cohorten met een enkele dosis:
* NMD670: Cmax, tmax, AUClast, AUCinf, AUC geëxtrapoleerd, t*, Lambda_z, CL / F
en Vz / F, Cmax / D, AUCinf / D.
* Metabolietevaluatie plasma [Acylglucuronide van NMD670 (NMD1190), NMD670
R-isomeer (NMD1239)]: Cmax, tmax, AUClast, AUCinf, AUC geëxtrapoleerd, t*
* Urine PK-eindpunten voor NMD670: Aelast, Aelast%, CLR.
* Urine PK-eindpunten voor acylglucuronide van NMD670 (NMD1190) en NMD670
R-isomeer (NMD1239): Aelast, Aelast%.
PK-eindpunten voor cohorten met meerdere doses:
* NMD670: AUC0-24h, Cmax (per dosis), tmax (per dosis), t* (volgende tweede
dosis van de dag), Lambda_z (volgende tweede dosis van de dag), CL / F (alleen
dag 9), Vz / F (alleen dag 9), MRT0-24h (alleen dag 9); Cijfer op
tussenliggende dagen (zie Bezoek- en beoordelingsschema) en de laatste dag van
dosering; Rac (Cmax per dosis) en Rac (AUC0-24h), Cmax / D en AUC0-24h / D.
* Metabolietevaluatie plasma [Acylglucuronide van NMD670 (NMD1190), NMD670
R-isomeer (NMD1239)]: AUC0-24h, Cmax (per dosis), Cmin (per dosis), tmax (per
dosis), t* (na tweede dosis van de dag), Lambda_z (na de tweede dosis van de
dag), Cdal op tussenliggende dagen (zie Bezoek- en beoordelingsschema) en de
laatste dag van toediening; Rac (Cmax per dosis) en Rac (AUC0-24h).
Verkennend eindpunt: plasma-eiwitbinding (PPB), fractie ongebonden
Achtergrond van het onderzoek
Myasthenia gravis is een auto-immuunziekte die veroorzaakt wordt door
antilichamen tegen het acetylcholinereceptor (AChR) of andere moleculaire
structuren aan de postsynaptische kant van de neuromusculaire overgang in
skeletspiervezels . Verlies van AChR zorgt voor verminderde kracht van
neuromusculaire transmissie, wat kan leiden tot verminderde spieractivering en
uiteindelijk spierzwakte en overmatige vermoeidheid. Er is behoefte aan veilige
en effectieve therapieën om de spierfunctie bij deze patiënten te verbeteren,
vanwege de bijwerkingen van de huidige bestaande therapieën die bestaan uit
perifere acetylcholinesteraseremmers en immunosuppressiva. De overdracht van
het zenuwactiepotentiaal naar het spiermembraan bij de neuromusculaire overgang
omvat zowel exciterende als remmende stromen. Excitatie van spieren vereist dat
de excitatiestroom opweegt tegen de remmende stroom. Bij myasthenia gravis
wordt de excitatiestroom verminderd door het verlies van AChR.
Skeletspier-specifieke ClC-1 chloride-ionkanalen blokkeren de remmende stromen
die de neuromusculaire transmissie tegengaan. Remming van ClC-1 vermindert de
remmende stroom en verhoogt daardoor de prikkelbaarheid van het spiermembraan
en versterkt de neuromusculaire transmissie. Dit bleek te leiden tot herstel
van spierfunctie in niet-klinische modellen van verschillende neuromusculaire
aandoeningen (Pedersen, Riisager, de Paoli, Chen, & Nielsen, 2016a).
NMD670 is een selectieve negatieve modulator van het ClC-1-kanaal, dat wordt
ontwikkeld als een orale behandeling, om de motorische functie en de
levenskwaliteit van patiënten met myasthenia gravis, en mogelijk andere ziekten
die leiden tot dysfunctie van neuromusculaire transmissie, te verbeteren.
Doel van het onderzoek
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van eenmalige orale doseringen NMD670 in
gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen te onderzoeken.
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde orale doseringen NMD670 in
gezonde mannelijke proefpersonen te onderzoeken
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van eenmalige orale dosering NMD670 te
onderzoeken in patiënten met myasthenia gravis
Onderzoeksopzet
Dit is een FIH, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde,
eenmalige en herhaalde dosering studie met gezonde mannelijke en vrouwelijke
proefpersonen en patiënten met myasthenia gravis, om de veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oplopende doseringen NMD670 te
onderzoeken. Deze studie bestaat uit drie delen, deel A (SAD), deel B (MAD) en
deel C (patiënten).
In deel A1 (cohorten 1 en 3) zullen eenmalige oplopende doseringen NMD670
onderzocht worden. Dit deel is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde,
(gedeeltelijke) cross-over studie in gezonde mannelijke proefpersonen. In
totaal worden maximaal negen dosisniveaus onderzocht in drie cohorten met 9
proefpersonen per cohort die elk 3 studie bezoeken hebben. Elke proefpersoon
krijgt 2 dosisniveaus toegediend (2 eenmalige doseringen) NMD670 en één keer
placebo, de volgorde is gerandomiseerd. Elk dosisniveau wordt gerandomiseerd in
een verhouding van 6: 3 (actief vs. placebo).
In deel A1 cohort 2 zal het effect van voedsel op de PK van een eenmalige orale
dosering NMD670 onderzocht worden. Proefpersonen krijgen 1 van de dosis niveaus
2 keer toegediend, zowel in een nuchtere als een niet nuchtere toestand.;
proefpersonen krijgen dosisniveau 4, 5 en 6. De proefpersonen komen dan terug
voor een vierde bezoek, waarbij ze dosisniveau 4, 5 of 6 (of placebo) krijgen
in een niet nuchter toestand. De toediening in niet nuchtere toestand zal
alleen worden uitgevoerd nadat is bevestigd dat het gekozen dosisniveau veilig
is in nuchtere toestand.
Deel A2 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, eenmalige
dosering NMD670 deel om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van
NMD670 te onderzoeken in 8 gezonde (niet-vruchtbare) vrouwelijke
proefpersonen. Proefpersonen zullen dosisniveau 6 krijgen als dat dosisniveau
veilig is bepaald na deel A1.
Deel B is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, herhaalde
oplopende doseringen van NMD670 deel in gezonde mannelijke proefpersonen. Dit
deel wordt uitgevoerd met maximaal 32 gezonde mannelijke vrijwilligers,
verdeeld over maximaal vier cohorten van acht proefpersonen. Dosering zal
plaatsvinden gedurende 10 achtereenvolgende dagen, eenmaal of tweemaal daagse
doseringen, bepaald aan de hand van de PK van deel A.
Deel C is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, drievoudige cross-over deel
van twee eenmalige orale doseringen NMD670 in mannen en vrouwen met stabiele
symptomatische myasthenia gravis. Maximaal 12 patiënten zullen de studie
voltooien. Voor elke proefpersoon bestaat de studie uit drie studieperiodes
waarin proefpersonen een eenmalige dosering NMD670 of placebo krijgen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A1 (cohort 1 en cohort 3); eenmalige doseringen NMD670 (2 actief, 1 placebo) Deel A1 Voedsel effect cohort (cohort 2); eenmalige doseringen NMD670 (3 actief en 1 placebo of 2 actief en 2 placebo (2 herhaalde dosisniveaus in nuchtere en niet nuchtere toestand) Deel A2; eenmalige dosering 800 mg NMD670 Deel B; herhaalde doseringen van NMD670 voor 10 achtereenvolgende dagen, eenmaal daags, tweemaal daags of driemaal daags (dosisniveaus worden bepaald aan de hand van PK-evaluatie van deel A) Deel C; 2 eenmalige orale doseringen NMD670 en 1 dosering placebo
Inschatting van belasting en risico
De risico's voor individuen die deelnamen aan deze studie zijn geminimaliseerd
door de keuze van de startdosis; door zorgvuldige dosisverhoging onder medisch
toezicht; en door de specifieke monitoring van skeletspieren, het doelorgaan
van dit onderzoeksmiddel. De potentiële voordelen zijn voor toekomstige
patiënten met myasthenia gravis die mogelijk de kans krijgen om een nieuw
medicijn te krijgen dat de symptomen acuut kan verlichten en dat waarschijnlijk
vrij is van de cholinerge bijwerkingen geassocieerd met
acetylcholinesteraseremmers, het enige alternatief dat momenteel beschikbaar is
voor acute symptomen verlichting bij myasthenia gravis.
Publiek
Palle Juul-Jensens Boulevard 82
Århus N DK-8200
DK
Wetenschappelijk
Palle Juul-Jensens Boulevard 82
Århus N DK-8200
DK
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusie criteria gezonde vrijwilligers (deel A en B)
1. Ondertekende toestemmingsformulier voorafgaand aan studie procedures.
2. Deel A1: Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 tot 45 jaar (inclusief) bij
de keuring.
3. Deel A2: Gezonde (niet-vruchtbare) vrouwelijke proefpersonen van 18-65 jaar
(inclusief) bij de keuring.
4. Deel B: Gezonde mannelijke proefpersonen van 18-65 jaar (inclusief) bij de
keuring.
5. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg / m2 (inclusief) bij de keuring, en
met een minimumgewicht van 50 kg.
6. Alle mannen moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie toepassen
en bereid en in staat zijn anticonceptie voort te zetten gedurende ten minste
90 dagen na de laatste dosering in het onderzoek.
7. Kan goed communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal en is bereid
zich te houden aan de studie eisen.
Inclusie criteria myasthenia gravis-patiënten (deel C)
1. Ondertekende toestemmingsformulier voorafgaand aan studieprocedures.
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar een ouder (inclusief)
bij de keuring.
3. Diagnose van myasthenia gravis, MGFA klasse I, II, III of IVa, op basis van
kenmerkende spierzwakte en een positieve AChR- of spierspecifieke
tyrosinekinase (MuSK) antilichaamtest. Proefpersonen met MGFA 0 die
pyridostigmine (mestinon) gebruiken, kunnen worden opgenomen als spierzwakte
aanwezig is bij het afzien van pyridostigmine (zoals beoordeeld door een arts
op basis van een interview met de patiënt tijdens de screening).
4. Patiënten die steroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 1 maand vóór
doseren een stabiele dosis steroïden gebruiken, en de dosis steroïden moet naar
verwachting gedurende de duur van de studie stabiel blijven.
5. Body mass index (BMI) tussen 18 en 34 kg / m2 (inclusief) bij de keuring, en
met een minimumgewicht van 50 kg.
6. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannen moeten tijdens het
onderzoek effectieve anticonceptie gebruiken en bereid en in staat zijn
anticonceptie voort te zetten gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste
dosering.
7. Kan goed communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal en is bereid
zich te houden aan de studie eisen.
8. Moet in staat zijn om het gebruik van pyridostigmine te stoppen volgens de
studievereisten, indien van toepassing.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusie criteria gezonde vrijwilligers (deel A en B)
1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening die de uitvoering
van de studie zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen
interfereren met de resultaten, of die volgens de onderzoeker een
onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon (na een gedetailleerde
medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies (systolische en
diastolische bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur) en een elektrocardiogram
(ECG)). Kleine afwijkingen kunnen worden geaccepteerd als de onderzoeker van
mening is dat die niet klinisch relevant zijn.
2. Klinisch significante afwijkingen, beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratorium testresultaten (inclusief lever- en niertesten, volledig
bloedbeeld, chemie test en urineonderzoek). In het geval van onzekere of
twijfelachtige resultaten, kunnen tests die tijdens de keuring uitgevoerd zijn
herhaald worden vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of om aan te
tonen dat deze niet klinisch relevant zijn.
3. Gebruik van medicijnen (op recept of zonder recept verkrijgbaar [OTC]),
binnen 14 dagen voor toediening van het onderzoeksmiddel. Uitzonderingen zijn
paracetamol (tot 4 g / dag) en ibuprofen (tot 1 g / dag). Andere uitzonderingen
worden alleen gemaakt als de reden duidelijk is gedocumenteerd door de
onderzoeker.
4. Positieve test voor drugsmisbruik bij de keuring of vooraf doseren.
Hertesten is toegestaan naar oordeel van de onderzoeker.
5. Alcohol is niet toegestaan vanaf ten minste 24 uur voor de keuring en voor
doseren.
6. Roken van meer dan 10 sigaretten per dag voorafgaand aan de keuring of
tabaksproducten gebruiken die equivalent zijn aan meer dan 10 sigaretten per
dag en niet kunnen stoppen met roken tijdens verblijf in de unit.
7. Elke bevestigde significante allergische reactie (urticaria of anafylaxie)
voor een medicijn of allergie voor meerdere medicijnen (niet-actieve hooikoorts
is acceptabel).
8. Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de therapietrouw, studiegedrag
of interpretatie van de resultaten kan verstoren, zoals drugs- of
alcoholverslaving of psychiatrische ziekte.
9. Geschiedenis van trauma aan de onderste ledematen of andere aandoeningen
(vooral neurologische of spierziekten) die, naar de mening van de onderzoeker,
de elektrofysiologische metingen zouden kunnen beïnvloeden.
10. Overmatige inspanning binnen 7 dagen voor dosering.
11. Klinisch significante afwijkingen in coagulatie.
Belangrijkste uitsluitingscriteria myasthenia gravis-patiënten (deel C)
1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening, behalve
myasthenia gravis, die de uitvoering van de studie zou kunnen hinderen of
waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren met de resultaten, of die in
het advies een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon van de
onderzoeker (na een gedetailleerde medische geschiedenis, lichamelijk
onderzoek, vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk, polsslag,
lichaamstemperatuur) en elektrocardiogram (ECG)). Afwijkingen kunnen worden
geaccepteerd als de onderzoeker van mening is dat die niet klinisch relevant
zijn.
2. Klinisch significante afwijkingen, beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratorium testresultaten (inclusief lever- en niertest, volledig bloedbeeld,
chemie test en urineonderzoek). In het geval van onzekere of twijfelachtige
resultaten, kunnen tests die tijdens de keuring uitgevoerd zijn herhaald worden
vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of om aan te tonen dat deze
niet klinisch relevant zijn.
5. Gebruik van medicijnen die de veiligheid en de uitvoer van het onderzoek
kunnen beïnvloeden (zie verboden gelijktijdige medicatie) binnen 14 dagen na
toediening van het onderzoeksmiddel, of minder dan 5 halfwaardetijden
(afhankelijk van welke langer is).
9. Positieve test voor drugsmisbruik bij de keuring of vooraf doseren (tenzij
positief voor voorgescreven medicijnen). Her-testen is toegestaan naar oordeel
van de onderzoeker.
10. Alcohol is niet toegestaan vanaf ten minste 24 uur voor doseren.
11. Elke bevestigde ernstige allergische reactie voor een medicijn of allergie
voor meerdere medicijnen (niet-actieve hooikoorts is acceptabel).
12 Verlies of donatie van meer dan 500 ml bloed binnen drie maanden (mannen) of
vier maanden (vrouwen) voorafgaand aan de keuring of de intentie om bloed of
bloedproducten te doneren tijdens het onderzoek.
13. Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de therapietrouw,
studiegedrag of interpretatie van de resultaten kan verstoren, zoals drugs- of
alcoholverslaving of relevante psychiatrische ziekte (beoordeeld door de
onderzoeker).
14. Geschiedenis van trauma aan de onderste ledematen of andere aandoeningen
(vooral neurologische of spierziekten) die, naar de mening van de onderzoeker,
de elektrofysiologische metingen zouden kunnen beïnvloeden.
15. Klinisch significante afwijkingen in coagulatie.
16. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die gedurende
de duur van de studie zwanger willen worden.
17. Jicht of klinisch relevante verhogingen van urinezuur.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000750-10-NL |
| CCMO | NL73152.056.20 |
| OMON | NL-OMON25316 |