Fase III-onderzoek betreffende Isatuximab-Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethason (Isa-KRd) versus Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethason (KRd) bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (IsKia TRIAL)

1. Patiënt met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom en in aanmerking komend
voor ASCT, voor wie de standaard behandeling, volgens de onderzoeker, niet de
beste beschikbare behandeling is.
2. Patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en
procedures die vereist zijn voor het protocol.
3. De patiënt heeft voorafgaand aan het starten van studiespecifieke
activiteiten of procedures schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. De
proefpersoon is, naar de mening van de onderzoeker, in staat om schriftelijke
geïnformeerde toestemming te geven en de patiënt is, naar de mening van de
onderzoeker, bereid en in staat om aan de protocolvereisten te voldoen.
4. Monoklonale plasmacellen in het beenmerg >=10% of aanwezigheid van een met
biopsie bewezen plasmacytoom en gedocumenteerd multipel myeloom dat voldoet aan
ten minste één van de calcium-, nier-, bloedarmoede-, bot- (CRAB) criteria of
biomarkers van maligniteitscriteria:
CRAB-criteria:
- Hypercalciëmie: serumcalcium> 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) hoger dan de
bovengrens van normaal (ULN) of> 2,75 mmol / l (> 11 mg / dl)
- Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml / min of serumcreatinine> 177
µmol / l (> 2 mg / dl)
- Bloedarmoede: hemoglobine> 2 g / dL onder de ondergrens van normaal of
hemoglobine <10 g / dL
- Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of
PET-CT
Biomarkers van maligniteit:
- Klonaal beenmergplasmacelpercentage >=60%
- Betrokken: niet-betrokken serum FLC-ratio >= 100
-> 1 focale laesie bij onderzoeken met MRI
5. Patiënt is 18 - 70 jaar oud en komt in aanmerking voor autologe
stamceltransplantatie
6. Patiënt heeft een meetbare ziekte zoals gedefinieerd door een van de
volgende criteria:
- Monoklonaal serumparaproteïne (M-eiwit) niveau >= 1,0 g / dL of urine M-eiwit
niveau >= 200 mg / 24 uur; of
- Multipel myeloom met lichte keten zonder meetbare ziekte in het serum of de
urine: Serum immunoglobuline FLC >= 10 mg / dL en abnormale serum
immunoglobuline kappa lambda FLC-ratio.
7. Levensverwachting >= 3 maanden
8. ECOG-status <=2
Klinische laboratoriumwaarden die tijdens de screeningfase aan de volgende
criteria voldoen:
o Adequate leverfunctie, met serum ALAT <= 2,5 maal ULN, AST <= 2,5 x de ULN
o Serum direct bilirubine <= 1,5 ULN (behalve bij proefpersonen met aangeboren
bilirubinemie, zoals het Gilbert-syndroom, directe bilirubinemie <= 1,5 ULN)
o Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 × 109 / L
o Aantal bloedplaatjes >= 75 × 109 / l (>= 50 × 109 / l als de betrokkenheid van
het myeloom in het beenmerg> 50% is) en geen infusie van bloedplaatjes in de 1e
week voorafgaand aan het screenen van het aantal bloedplaatjes
o Creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml / minuut. De creatinineklaring moet worden
berekend met behulp van eGFR (Modified Diet in Renal Disese [MDRD])
o Gecorrigeerd serumcalcium <= 13,5 mg / dL (3,4 mmol / L)
o LVEF >= 40%. 2-D transthoracaal echocardiogram (ECHO) is de evaluatiemethode
die de voorkeur heeft. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptabel als
ECHO niet beschikbaar is.
10. Vruchtbare vrouwen (FCBP) * voldoen aan de voorwaarden van het
Zwangerschapspreventieplan, inclusief bevestiging dat ze voldoende begrip heeft
en moet instemmen met doorlopende zwangerschapstests en met anticonceptie of
echte onthouding. FCBP moet gedurende 4 weken voor aanvang van de behandeling,
tijdens behandeling en dosisonderbrekingen en gedurende 5 maanden na de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddelen gelijktijdig een zeer effectieve en aanvullende
barrièremethode gebruiken.
11. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie toe te passen
als ze seksueel actief zijn met FCBP tijdens de behandeling en gedurende ten
minste 5 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Mannelijke
deelnemers moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 90 dagen na de
laatste dosis carfilzomib en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis
isatuximab geen sperma te doneren.

1. Eerdere behandeling met anti-myelomatherapie (m.u.v radiotherapie,
bifosfonaten of een enkele korte kuur met steroïden <= het equivalent van
dexamethason 40 mg / dag gedurende 4 dagen).
2. Patiënten met niet-secretoire MM tenzij er serumvrije lichte ketens aanwezig
zijn en de verhouding abnormaal is of een plasmacytoom met een minimale
grootste diameter van> 2 cm.
3. Patiënten met plasmacelleukemie, amyloïdose, ziekte van Waldenström,
POEMS-syndroom
4. Meningeal-betrokkenheid van multipel myeloom
5. Patiënt komt niet in aanmerking voor autologe transplantatie
6. Zwangere of vrouwen die borstvoeding geven
7. Acute actieve infectie die behandeling vereist (systemische antibiotica,
antivirale middelen of antischimmelmiddelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan
randomisatie
8. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
9. Actieve infectie met hepatitis A, B of C. Hepatitis C-infectie (personen met
hepatitis C die een aanhoudende virologische respons bereiken na antivirale
therapie zijn toegestaan), of hepatitis B-infectie (personen met hepatitis
B-oppervlakteantigeen of kernantilichaam die een aanhoudende virologische
respons bereiken met antivirale therapie zijn toegestaan). Tests dienen indien
nodig uitgevoerd te worden volgens de lokale landelijke regelgeving (in
Tsjechië is testen op hiv en hepatitis B en C verplicht bij screening). In
feite is het niet mogelijk om het risico van virologische reactivering met de
onderzoeksbehandelingen te vermijden.
Ongecontroleerde of actieve HBV-infectie: patiënten met positief HBsAg en/of
HBV-DNA
- Patiënt kan in aanmerking komen indien anti-HBc IgG positief (met of zonder
positieve anti-HBs) maar HBsAg en HBV-DNA zijn negatief. Als in verband met
eerdere infectie anti-HBV-therapie is gestart voordat met IMP is begonnen,
moeten de anti-HBV-therapie en monitoring gedurende de hele studie
behandelingperiode worden voortgezet.
- Patiënten met negatief HBsAg en positief HBV-DNA waargenomen tijdens de
screeningsperiode zullen worden beoordeeld door een specialist voor het starten
van een antivirale behandeling: studiebehandeling kan worden voorgesteld als
HBV-DNA negatief wordt en nog steeds aan alle andere onderzoekscriteria wordt
voldaan.
Actieve HCV-infectie: positief HCV-RNA en negatief anti-HCV
- Patiënten met antivirale therapie voor HCV die begonnen is voor aanvang van
IMP en positieve HCV antistoffen komen in aanmerking. De antivirale therapie
voor HCV moet gedurende de hele behandelingperiode worden voortgezet tot
seroconversie.
- Patiënten met positief anti-HCV en niet-detecteerbaar HCV-RNA zonder
antivirale therapie voor HCV komen in aanmerking.
10. Instabiele angina of myocardinfarct binnen 4 maanden voorafgaand aan
randomisatie, NYHA Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina,
ongecontroleerde hypertensie (ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als
een gemiddelde systolische bloeddruk >= 160 mmHg of diastolische >= 100 mmHg
ondanks optimale behandeling) , longembolie in de afgelopen 5 jaar,
voorgeschiedenis van ernstige coronaire hartziekte, ernstige ongecontroleerde
ventriculaire aritmieën, sick sinus-syndroom of elektrocardiografisch bewijs
van acute ischemie of afwijkingen van het geleidingssysteem van graad 3 tenzij
de proefpersoon een pacemaker heeft
11. Niet-hematologische of hemaltologische maligniteit in de afgelopen 3 jaar,
met uitzondering van a) adequaat behandeld basaalcelcarcinoom,
plaveiselcelkanker of schildklierkanker; b) carcinoom in situ van de
baarmoederhals of borst; c) prostaatkanker van Gleason graad 6 of minder met
stabiele prostaatspecifieke antigeenspiegels; of d) kanker die geacht wordt
genezen te zijn door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is
dat ze de overleving beïnvloedt tijdens de duur van het onderzoek, zoals
gelokaliseerd overgangscelcarcinoom van de blaas of goedaardige tumoren van de
bijnier of pancreas
12. Significante neuropathie (graad 3-4, of graad 2 met pijn) binnen 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie zoals gedefinieerd door National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0
13. Bekende geschiedenis van allergie voor Captisol® en voor PS80; eerdere
overgevoeligheid voor sucrose, histidine (als base en hydrochloridezout) of
bekende intolerantie of overgevoeligheid voor geïnfuseerde eiwitproducten of
een van de componenten (werkzame stof of hulpstoffen) van
onderzoeksbehandelingen die niet vatbaar zijn voor premedicatie met steroïden
of H2-blokkers, die verdere behandeling met deze middelen zouden verbieden.
14. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of
ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor alle
anticoagulatie- en plaatjesremmers, antivirale middelen of intolerantie voor
hydratatie als gevolg van reeds bestaande long- of hartstoornissen
15. Elke andere klinisch significante medische ziekte of aandoening die, naar
de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van
een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren
16. Behandelding voorafgaand aan de start van de studie-interventie met een
onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is.
17. Zwangere of borstvoeding gevende vrouw of vrouw die van plan is zwanger te
worden tijdens de deelname aan het onderzoek. FCBP die niet bereid is een
zwangerschap te voorkomen door het gebruik van 2 betrouwbare
anticonceptiemethoden gedurende >=4 weken voor aanvang van de studiebehandeling,
tijdens de behandeling (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste
28 dagen na stopzetting van studie lenalidomide, of 30 dagen na stopzetting
carfilzomib of gedurende 5 maanden na stopzetting van de behandeling met
isatuximab, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet,
18. Mannelijke deelnemers die niet bereid zijn zich te onthouden van of een **
condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een
FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en
gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van het onderzoek lenalidomide, of
3 maanden na stopzetting van carfilzomib, of gedurende 5 maanden na stopzetting
van de behandeling met isatuximab, afhankelijk van wat zich het laatst
voordoet, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.