Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3 onderzoek met parallelle groepen, gevolgd door een actieve behandelfase, ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van apremilast bij kinderen van 2 tot jonger dan 18 jaar met actieve mondzweren die verband houden met de ziekte van Behçet (BEAN)

De ziekte van Behçet is een zeldzame, chronische ontstekingsaandoening die zich
vaak kenmerkt door mondzweren die pijnlijk zijn, terugkeren en vaak niet
reageren op een conventionele behandeling. Het mond- en genitale slijmvlies, de
huid en de ogen zijn de meest voorkomende betrokken organen, hoewel de
symptomen van persoon tot persoon kunnen verschillen.
Het experimentele middel, Apremilast, is een orale kleinmoleculaire remmer van
fosfodiësterase-4 (PDE4) specifiek voor cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP).
PDE4-remming leidt tot stijging van intracellulaire cAMP-gehalten, wat weer
leidt tot het moduleren van een netwerk van pro- en anti-inflammatoire
mediatoren. Door gerichte PDE4-remming vermindert apremilast de
ontstekingsreactie betrokken bij inflammatoire en auto-immuunziekten.
Apremilast is wereldwijd verkrijgbaar onder de handelsnaam Otezla® (30 mg
tweemaal daags). Het is goedgekeurd voor de behandeling van mondzweren als
gevolg van de ziekte van Behçet in de VS, Japan, Canada, Israël, Zwitserland en
de EU.
Zie voor meer informatie sectie 2.1 en 2.2 van het protocol.

Het hoofddoel van dit onderzoek is het beoordelen van de werkzaamheid van
Apremilast vergeleken met placebo voor de behandeling van mondzweren bij
pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar oud, die mondzweren hebben die verband
houden met de ziekte van Behçet, tot en met week 12.
Zie voor meer informatie sectie 3 van het protocol.

Dit is een fase 3, multicenter, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen
met een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase gevolgd door een actieve
behandelfase om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van apremilast te beoordelen bij personen van 2 tot <18 jaar
met de ziekte van Behçet. De totale onderzoeksduur voor een individuele
proefpersoon is 62 weken, bestaande uit een screeningsfase van maximaal 6
weken, een behandelfase van 52 weken (een dubbelblinde, placebogecontroleerde
behandelfase van 12 weken en een actieve behandelfase met apremilast van 40
weken), en een veiligheidsfollow-upfase van 30 dagen na de behandeling.
De dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelfase duurt 12 weken (week 0 tot
week 12). Ten minste 60 evalueerbare proefpersonen worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2: 1 op dag 1 tot orale apremilast (tablet of vloeibare
suspensie) of placebo (tablet of vloeibare suspensie). De randomisatie zal
worden gestratificeerd door formulering (tablet of vloeibare formulering) met
ongeveer 30 proefpersonen gestratificeerd naar elke formulering. De
proefpersonen zullen tijdens de eerste week worden getitreerd om
gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen. Proefpersonen * 12 kg tot <20
kg en proefpersonen met een bekend of gedocumenteerd onvermogen om een **tablet
door te slikken, zullen gerandomiseerd worden naar de vloeibare suspensie van
apremilast of placebo.
De actieve behandelfase van apremilast duurt 40 weken (week 12 tot week 52). Om
de blindering van de behandelingen te behouden, zullen alle proefpersonen
getitreerd worden wanneer ze de actieve behandelfase ingaan. Proefpersonen die
tijdens de dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelfase aan de
apremilast-behandeling zijn toegewezen, zullen na de dosistitratie dezelfde
apremilast-formulering en de oorspronkelijke toegewezen dosis blijven krijgen.
Proefpersonen die werden toegewezen aan placebobehandeling tijdens de
dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelfase, zullen in week 12 worden
overgeschakeld naar apremilast-tablet of vloeibare oplossing met een
overeenkomstig doseringsschema volgens het basislijngewicht na de
dosistitratie. Na de behandelfase zullen de proefpersonen voor de veiligheid
worden gevolgd. Deze follow-up fase van 30 (+ 3) dagen na de behandeling wordt
voldoende geacht om de rebound-effecten en de veiligheid te beoordelen, gezien
de halfwaardetijd van apremilast (6 tot 9 uur).

Week 0 tot week 12 - dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelfase: - één groep krijgt apremilast afhankelijk van gewicht (10 mg BID voor > 12 kg tot < 20 kg, 20 mg BID voor > 20 kg tot < 50 kg en 30 mg BID voor > 50 kg) - de andere groep krijgt placebo Week 12 tot week 52 - actieve behandelfase: - alle patients krijgen apremilast afhankelijk van gewicht (10 mg BID voor > 12 kg tot < 20 kg, 20 mg BID voor > 20 kg tot < 50 kg en 30 mg BID voor > 50 kg)

Zie secties E9 en E9a.