Een eerste onderzoek bij de mens (*first in human*) naar de veiligheid en haalbaarheid van baroloop®

2.5. Baroreceptormodulatie voor hypertensie (voor meer informatie, zie pagina's
19-23 in het protocol)
De cruciale rol van het autonome zenuwstelsel bij de pathogenese van
hypertensie is goed ingeburgerd. Farmacologische therapieën die de sympathische
activiteit blokkeren, hebben echter niet de gewenste resultaten bereikt. De
afgelopen jaren zijn er inspanningen geleverd om medische apparaten en
technieken te ontwikkelen die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel
beïnvloeden. Deze omvatten endovasculaire renale sympathische denervatie en
continue elektrische stimulatie van de baroreceptorzenuw. Neuroloop heeft een
apparaatgebaseerde behandeling van hypertensie ontwikkeld door de baroreflex te
activeren door middel van vagale zenuwstimulatie (VNS).
2.5.1. Baroreflex activeringstherapie - achtergrondinformatie
Vanwege het gebrek aan beschikbare medicatie voor hypertensie (Lohmeier en
Iliescu, 2011), werd in de jaren 1950 en 1960 "elektrische stimulatie van de
carotissinus en daaropvolgende activering van de baroreflex opgevat als een
therapeutische optie voor verhoogde BP" (Bilgutay en Lillehei , 1966; Braunwald
et al., 1967; Epstein et al., 1969; Plachta et al., 2014; Warner, 1958). De
baroreflex, ook bekend als de arteriële baroreflex, regelt de arteriële
bloeddruk continu en is een van de belangrijkste bloeddrukcontrolemechanismen
(Benarroch, 2008; Plachta et al., 2014). Spanningsgevoelige vezels van de
baroreceptoren bevinden zich in het gebied van de aortaboog en beide
carotisbijholten nabij de halsslagadervertakking (Ai et al., 2009; Berthoud en
Neuhuber, 2000; Plachta et al., 2014; Wallbach en Koziolek, 2018) ). De
afferente zenuwuiteinden in de carotissinus worden geïnnerveerd door de
glossofaryngeale zenuw en in de aortaboog door de nervus vagus (Benarroch,
2008). De vezels die de halsslagader en de aortabaroreceptoren innerveren,
projecteren naar de kern van het solitaire kanaal in het dorsale medulla, en
van daaruit vertakt de informatie zich door het centrale zenuwstelsel (Johnson
en Wilson, 2018). De baroreflex bestaat uit een negatieve feedbacklus waarin
verhoogde baroreceptoren zich uitstrekken (waaruit een stijging van de
bloeddruk kan worden afgeleid) de efferente sympathische tonus wordt verminderd
en de efferente parasympathische tonus wordt verhoogd, wat leidt tot
vasodilatatie, vertraging van de hartslag en verlaging van bloeddruk (Kougias
et al., 2010).
De huidige stand van de techniek met betrekking tot
baroreflex-activeringstherapie maakt gebruik van het 'glossopharyngeale deel'
van baroreflex-activering: een carotissinusstimulator om de baroreceptor te
'misleiden' om een **rek te rapporteren dat hoger is dan de werkelijke rek en
bloeddruk (Bisognano et al., 2011). De Rheos Pivotal-studie toonde aan dat de
eerste generatie baroreflex-activeringstherapie (BAT) -apparaat (aanhoudende
verlaging van de bloeddruk) na 12 maanden aanhoudende werkzaamheid bleef, en
baroreflex-activeringstherapie was veilig. Een meta-analyse van BAT klinische
onderzoeken (waaronder negen onderzoeken, slechts 2 RCT's, inclusief proeven
van het 'oude' systeem en 'Neo') vond een significante verlaging van de
bloeddruk na BAT van bijna 3,6 mm Hg (analyse van de langste follow-up -up
bezoeken, dat was een mediaan van 13,5 maanden), evenals een bloeddrukverlaging
na kortdurende follow-up (Wallbach en Koziolek, 2018). Het ontbreken van meer
gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken betekent dat deze resultaten met de
nodige voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Desalniettemin hebben
deze studies de haalbaarheid aangetoond van het activeren van de baroreflex om
de bloeddruk te verlagen en hypertensie onder controle te houden.

De primaire doelstelling is om de veiligheid en haalbaarheid van het baroloop®
systeem voor de behandeling van patiënten met hypertensie (HTN) te beoordelen.
De secundaire doelstelling is om het effect van het baroloop® systeem op de
bloeddruk en de kwaliteit van leven van de patenten met hypertensie (HTN) te
meten.

.1. Studieontwerp
De baroloop-studie is een First in Human (FIH) -studie naar de veiligheid en
haalbaarheid van het gebruik van het baroloop-systeem bij personen met
ongecontroleerde hypertensie. Zoals hierboven beschreven, bestaat er een
toereikende hoeveelheid historische gegevens met betrekking tot op apparatuur
gebaseerde behandeling van ongecontroleerde hypertensie, waartegen neuroloop de
veiligheid en prestaties van het baroloop-systeem kan testen in een
FIH-onderzoek.
Zoals beschreven in de achtergrond van het huidige onderzoek, wordt het
geschikte veiligheidseindpunt bepaald door het optreden van met het hulpmiddel
en de behandeling verband houdende (zowel procedurele als postprocedurele)
bijwerkingen. Eerdere studies hebben een vergelijkbare definitie van veiligheid
gebruikt en daarom leveren de resultaten van deze eerdere studies bruikbare
historische vergelijkingsgegevens op om de veiligheid van het baroloop-systeem
te evalueren. Evenzo wordt haalbaarheid gedefinieerd als het vermogen om de
baroloop-manchetelektrode en IPG te implanteren, en het vermogen om de
bloeddruk te verlagen door VNS.

5.1. Mogelijke bijwerkingen
Er zijn bijwerkingen die verband houden met endovasculaire / cardiovasculaire
interventie en er kunnen zich complicaties voordoen. De volgende verwachte
gebeurtenissen zijn geïdentificeerd als mogelijke complicaties van
transkatheterprocedures in het algemeen en deze en andere kunnen verband houden
met het baroloop-systeem:

5.2. Potentiële risico's
Bijwerkingen die kunnen optreden bij het gebruik van baroloop worden hieronder
in alfabetische volgorde weergegeven en zijn gebaseerd op mogelijke risico's
die worden gerapporteerd tijdens het gebruik van andere nervus vagus
stimulatoren en / of baroreflex activeringstherapie:

5.3. Mogelijke bijwerkingen
Operatiegerelateerd
• hematoom
• infectie
• pijn
Stemverandering (heesheid)
Stimulatie gerelateerd
• bradycardie
Dyspepsie (indigestie)
Dysfagie (slikproblemen)
Kortademigheid (ademhalingsmoeilijkheden, kortademigheid)
• hypotensie
• meer hoesten
Laryngismus (keel, strottenhoofdkrampen)
• pijn
Paresthesieën (prikkeling van de huid)
• faryngitis (ontsteking van de keelholte, keel)
• verzadiging (verminderde eetlust)
• gevoel van stimulatie
• syncope
Stemverandering (heesheid)
Verwacht wordt dat proefpersonen worden blootgesteld aan operatieve en
postoperatieve risico's die vergelijkbaar zijn met gerelateerde chirurgische
procedures waarbij de nek en / of een pacemakerimplantaat betrokken zijn. Deze
risico's en potentiële risico's van chronische op apparaten gebaseerde
baroreflex-activering kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:
• Chirurgische of anesthetische complicaties
• Infectie - de behoefte aan antibiotica of mogelijke verwijdering van het
systeem
• Wondcomplicatie - inclusief hematoom (d.w.z. blauwe plekken en / of zwelling)
• Arteriële schade - inclusief ruptuur of bloeding van de halsslagader
(plotseling en aanzienlijk bloedverlies op een plaats van een bloedvatruptuur
die mogelijk een heroperatie of transfusie vereist)
• Pijn - een onaangename zintuiglijke ervaring
• Zenuwbeschadiging / -stimulatie - inclusief letsel aan of stimulatie van
craniale, marginale mandibulaire, glossofaryngeale, recidiverende laryngeale,
vagus- en hypoglossale zenuwen ademhaling, overmatige speekselvloed, droge
hoest, braken en / of regurgitatie, veranderde sensorische en motorische
functie van de tong, veranderde sensorische functie van keelholte en orofarynx,
veranderd gevoel in uitwendige gehoorgang), stimulatie van extravasculair
weefsel (spiertrekkingen (fasciculatie), pijn tintelingen, orale sensaties)
• Hypotensie - een verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk tot
onder het normale niveau, wat kan leiden tot duizeligheid, flauwvallen en / of
vallen
• Hypertensieve crisis - ongecontroleerde stijging van de bloeddruk
• Ademhaling - inclusief lage zuurstofverzadiging, ademnood, kortademigheid
• Verergering van hartfalen
• Hartritmestoornissen
• Weefselerosie / IPG-migratie - verplaatsing van het apparaat waardoor
heroperatie noodzakelijk is
Fibrose - vervanging van normaal weefsel door ingroei van fibroblasten en
afzetting van bindweefsel
• Allergische reactie
• Algemeen letsel van de gebruiker of patiënt - kan het gevolg zijn van een
chirurgische ingreep, gebruik van het apparaat of interactie met andere
apparaten
• Noodzaak van heroperatie - operatie om IPG of manchetelektrode of lead te
explanteren / vervangen vanwege weefselschade, infectie en / of apparaatstoring
• Secundaire operatieve ingreep - Een toename van de complexiteit en het risico
van secundaire operatieve ingrepen van de nek als gevolg van littekenweefsel en
de aanwezigheid van prothetisch materiaal geïmplanteerd voor dit apparaat.
• Dood

5.4. Mogelijke risico's voor vertrouwelijkheid en privacy
In alle klinische onderzoeken kan de vertrouwelijkheid van beschermde
gezondheidsinformatie worden geschonden als gevolg van studiegerelateerde
activiteiten die verder gaan dan die van routinematige klinische zorg.
Hieronder vallen ook risico's van privacy en het vrijgeven van beschermde
gezondheidsinformatie (PHI). Dit risico wordt geminimaliseerd door het gebruik
van een unieke en anonieme studie-identificatiecode. Er wordt geen
identificerende informatie gerapporteerd in het gegevensverzamelingssysteem of
andere studiegerelateerde documentatie die aan de sponsor wordt verstrekt.

5.5. Minimalisatie van verwachte risico's
Pogingen om risico's te minimaliseren zijn onder meer:
1. De criteria voor opname / uitsluiting van het onderwerp duidelijk definiëren.
2. Het selecteren van een voldoende aantal beoogde gebruikers en alleen
gekwalificeerde, ervaren onderzoekers die hebben deelgenomen aan een
trainingsprogramma om een **grondige kennis van het onderzoeksplan en de juiste
techniek voor implantatie van het baroloop-systeem te verzekeren.
3. Bewaken van elektrocardiografische en hemodynamische parameters tijdens
plaatsing van het apparaat om te evalueren of de toestand van de patiënt in
gevaar komt.
4. Ervoor zorgen dat de behandeling en follow-up van proefpersonen consistent
is met de standaard en huidige medische praktijk.
5. Klinische ondersteuning bieden voor apparaatgerelateerde begeleiding tijdens
de implantatie-, titratie- en follow-upprocedures.
6. Veiligheidstoezicht door Medical Monitor, zowel voor individuele
proefpersonen als voor de gehele onderzoekspopulatie.
7. Als de onderzoeker en / of de medische monitor vaststellen dat een
bijwerking voldoende ernstig is om de proefpersoon uit het onderzoek te
verwijderen, zal een beëindigingsonderzoek worden uitgevoerd. De patiënt krijgt
dan een passende behandeling onder medisch toezicht.
8. Als de Medical Monitor een negatief hoog percentage vaststelt voor een
bepaald veiligheidsprobleem voor de proefpersonenpopulatie, wordt een
beëindigingsonderzoek uitgevoerd en kan de Medische Monitor aanbevelen dat de
inschrijving voor het onderzoek wordt stopgezet.
PHI-beschermingsmaatregelen, zoals het gebruik van een unieke
studie-identificatiecode en een toezegging van alle deelnemers om de
vertrouwelijkheid van het onderwerp bij elke stap van het onderzoek te
beschermen, moeten worden gehandhaafd.

5.6. Potentiële voordelen
Op basis van literatuuronderzoek en preklinische evaluaties die tot nu toe zijn
uitgevoerd, wordt verwacht dat het baroloop-systeem voordelen kan opleveren
voor de patiënt door de bloeddruk te verlagen tot of in de richting van de
aanbevolen streefwaarden voor de bloeddruk, zoals uiteengezet in de 2018 ESC /
ESH-richtlijnen voor het management. van arteriële hypertensie. Zonder het
baroloop-systeem kan de bloeddruk bij deze populatie slecht onder controle
blijven. De mogelijke voordelen zijn onder meer een verlaging van de bloeddruk
naar meer normale waarden, wat in verband is gebracht met een vermindering van
de cardiovasculaire risico's die gepaard gaan met hypertensie (de 2018 ESC /
ESH-richtlijnen voor de behandeling van arteriële hypertensie).
De daadwerkelijke voordelen zijn echter niet bekend en vormen het onderwerp van
deze onderzoeksstudie. Er zijn mogelijk geen directe voordelen van deelname aan
het onderzoek. Desalniettemin zullen de proefpersonen een verbeterd niveau van
klinische gezondheidscontrole ondergaan in vergelijking met routinematige
klinische zorg, wat enkele indirecte gezondheidsvoordelen kan opleveren.