Remming van vaatziekte door regulatie van magnesium en fosfaat

Hart en vaatziekten zijn nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak in patiënten
met chronische nierziekten. Er is steeds meer bewijs dat hart en vaatziekten en
daaraan gerelateerde mortaliteit worden gedreven door inflammatie en toegenomen
calcificatieneiging, beide factoren die arteriële vaatstijfheid beïnvloeden.
Recentelijk is de klinische kwantificatie van de calcificatie neiging
*calcification propensity* mogelijk geworden door middel van het meten van de
calciprotein particles (CPP) en de in vitro maturatie tijd (T50) in
bloedsamples van patiënten. Naast de direct mineraliserende effecten van CPP*s
op de vaatwand, wordt er ook aangenomen dat CPP*s een inflammatie inducerend
effect hebben. Dit, tezamen met de hierop volgende endotheel disfunctie draagt
bij aan een toegenomen arteriële vaatstijfheid, gemeten middels pulse wave
velocity (PWV).
Zowel magnesium deficiëntie als verhoogde fosfaatwaardes zijn
geassocieerd met toegenomen vaatstijfheid gemeten middels PWV. Deze invloed van
magnesium en fosfaat kan worden verklaard door hun modulerende effecten op
endotheel functie en hun invloed op CPP formatie. Ook tonen observationele
studies bij chronische nierpatiënten een relatie tussen magnesium deficiëntie
en toegenomen incidentie van hart en vaatziekte en mortaliteit.

Het vorige NIGRAM consortium (Nijmegen, Groningen, Amsterdam) richtte zich op
de rol van markers in mineraal metabolisme zoals hoge concentraties van
fibroblast groth factor (FGF-23) en lage waardes van Klotho die gerelateerd
zijn aan vasculaire calcificatie en disfunctie. De huidige ROADMAP studie,
binnen het nieuwe NIGRAM 2+ consortium, zal deze focus verbreden zich te
richten op de effecten van magnesium suppletie op o.a. vaatstijfheid en
calcificatie neiging en inflammatie. In aanvulling hierop zal er gekeken worden
naar het additionele effect van fosfaatbindende therapie in deze chronische
nierpatiënten zonder evidente hyperfosfatemie.
Door de focus op magnesium en fosfaat als targets voor het moduleren van
arteriële vaatstijfheid heeft dit onderzoek als doel de cardiovasculaire
uitkomsten voor chronische nierpatiënten te verbeteren. De hypothese is dat de
arteriële vaatstijfheid en inflammatie wordt beïnvloed via de verandering in
calcificatie propensity. Als deze hypothese bevestigd kan worden, zal dit
kunnen leiden tot gepersonaliseerde geneeskunde bij chronische nierziekten,
door interventies aan te passen op geleide van o.a. T50.

Voor een uitgebreide introductie en rationale met literatuur verwijzingen zie
het ROADMAP protocol.

Primaire doel:
- Bepalen van het effect van 24 weken orale magnesium suppletie en/of
fosfaatbinder (Velphoro) op arteriële vaatstijfheid (PWV) bij chronisch
nierpatiënten

Secondaire doelen:
- Bepalen van het effect van 24 weken orale magnesium suppletie en/of
fosfaatbinder (Velphoro) op calcificatie neiging en vasculaire inflammatie in
chronische nierpatiënten, o.a. gemeten middels T50, CPP concentraties, FGF-23,
Klotho en hsCRP.
- Exploreren van het effect van 24 weken orale magnesium suppletie en/of
fosfaatbinder (Velphoro) op vasculaire calcificatie en inflammatie, middels
respectievelijk 18F-NaF-PET scans en 18F-FDG-PET, in een subgroep van 40
chronische nierpatiënten.

RCT, Multi center

4 interventie groepen A) Magnesium citraat B) Magnesium Placebo C) Magnesium citraat + sucroferric oxyhydroxide D) Magnesium Placebo + sucroferric oxyhydroxide Concluderend: een dubbel blinde, placebo gecontroleerde magnesium interventie met een open label fosfaatbinder interventie

Een uitgebreide omschrijving van belasting en risico inschatting is te vinden
in het ROADMAP protocol paragraaf 11.4 en 13.1. Referentie nummers verwijzen
naar de referenties uit het zojuist genoemde protocol.

Belasting:
Participanten zullen 4 of 5 studie visites hebben gedurende ongeveer 9 tot 12
maanden (5e visite is optioneel), zo mogelijk gecombineerd met al staande
klinische afspraken. Bij de screening wordt er een ECG gemaakt en een eenmalige
laterale röntgenfoto met minimale stralingsbelasting (0.3-0.5 mSv). Gedurende
alle studie visites zal er nuchter bloed worden afgenomen, in totaal ongeveer
65 tot 86 ml. Niet invasieve en niet pijnlijke vaatstijfheidsmetingen (PWV)
zullen 3 x plaatsvinden. Binnen elke interventie groep zullen 10 van de 45
participanten tweemaal een 18F-NaF-PET of 18F-FDG-PET ondergaan, gecombineerd
met low-dose CT. Voor deze subgroep betekent dit een 2,5 uur extra
tijdsinvestering en mogelijke onverwachte bevindingen bij beeldvorming.
Medicatie belasting bestaat uit 3 tot 5 pillen per dag verdeeld over de dag: 3
capsules magnesium citraat of matchende placebo (interventie A en B) of 3
capsules magnesium citraat/placebo met 2 maal daags een kauwtablet Velphoro
(interventie C en D) naast hun eigen, reguliere medicatie. Zowel magnesium
citraat als Velphoro kunnen maag-darmklachten geven, echter meestal verdwijnen
die binnen de eerste weken. Indien er sprake is van hinderlijke bijwerkingen
wordt de dosering aangepast volgens een vast protocol. Participanten zullen
gevraagd worden twee maal een 24-uurs urine in te zamelen en twee maal een
korte vragenlijst in vullen betreffende medicatie tolerantie en therapie
trouw.

Risico:
Kennis over zowel magnesium citraat als Velphoro is adequaat, als zijnde
respectievelijk een vrij verkrijgbaar voedingssupplement zonder
veiligheidsbezwaren en een klinisch veel gebruikte fosfaatbinder bij
nierpatiënten. Deze studie volgt op andere studies waarin eerder chronische
nierpatiënten zijn blootgesteld aan verschillende plasma magnesium
concentraties en (ook hogere doseringen) Velphoro [40, 69, 75, 76].
Bij een dosering van 350 mg magnesium citraat per dag worden geen
onacceptabel hoge plasma magnesium levels (>1.5 mmol/l) verwacht (voor
literatuur zie het protocol). Daarom is het risico op een ernstige
symptomatische hypermagensiemie, zich typisch presenterende vanaf een plasma
magnesium concentratie van > 2.0 mmol, met klachten van misselijkheid en braken
en meer ernstige gevallen zelfs bradycardie, aritmie, lage bloeddruk,
hyporeflexie en ademhalingsdepressie, heel erg klein. Tijdens de studie zal
magnesium concentratie met regelmaat gemonitord worden en bij een plasma
magnesium concentratie van > 1.5 mmol zal de magnesium concentratie aangepast
worden. Ook zal er bij de screening een ECG worden gemaakt waarbij patiënten
die een verhoogd risico lopen op een aritmie door magnesium suppletie zullen
worden uitgesloten.
Velphoro is een geregistreerde, niet-calcium houdende fosfaatbinder, die
klinisch wordt gebruikt bij chronische nierpatiënten met een verhoogt plasma
fosfaat. Richtlijnen zijn niet een eenduidig wanneer te starten met
fosfaatbinder gebruik. Zie alle overwegingen hieromtrent in het protocol
paragraaf 11.4 en 13.1. Bij lage plasma fosfaat waardes < 0.7 mmol/L zal
Velphoro verlaagd gestaakt worden on normale concentraties te herstellen.
Velphoro geeft een zeer laag risico op verhoogde ijzer concentraties gezien het
ijzerbestandsdeel van Velphoro minimaal wordt opgenomen van uit de darm (0.43%)
[76, 79]. Desalniettemin zijn patiënten met hemochromatose of andere
ijzerstapelingsziekte uitgesloten. Velphoro kan interfereren met gebruik van
andere medicatie, zoals antibiotica, schildkliermedicatie en vitamine D
bevattende medicijnen. Zie het protocol voor hoe hier op geanticipeerd wordt in
paragraaf 11.4 en de exclusie criteria. Zowel magnesium citraat als Velphoro
doseringen zullen volgens een vast schema worden aangepast indien er
onacceptabele bijwerkingen zij (zie flow diagram paragraaf 6.6, figuur 4).
I.v.m. mogelijk tijdelijke tandverkleuring worden patiënten met Velphoro
geadviseerd goede orale hygiëne na te volgen.
Risico*s gerelateerd aan de 18F-NaF-PET or 18F-FDG-PET scans zijn laag.
Beide worden veel gebruikt en zijn veilige tracers in de klinische praktijk
zonder ernstige bijwerkingen. Echter, zoals bij elk geïnjecteerd medicijn, kan
er een allergische reactie of anafylaxie ontstaan en kan de radioactieve
straling (het lage) carcinogeen risico verhogen. Omdat het een low-dose CT
enkel straling geeft op thorax en abdomen wordt het carcinogene risico van
cumulatieve radiatie verlaagd. De totale stralingsbelasting voor
gecombineerde 18F-NaF-PET + low-dose CT of 18F-FDG-PET + low-dose CT zal
ongeveer 10 to 12.4 millisievert (mSv) zijn, 5 tot 6.2 mSv beide keren met 24
weken er tussen.