Een 24 weken durend prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek in meerdere centra met 2 parallelle groepen met een randomisatie 1:1 en mogelijkheid tot uitbreiding, om de werkzaamheid en veiligheid van oraal masitinib te vergelijking met een placebo bij de behandeling van patiënten met *smouldering* of indolente ernstige systemische mastocytose met invaliditeit, die niet reageren op optimale symptomatische ehandeling.

Inclusiecriteria:
1. Patiënt met een van de volgende gedocumenteerde vormen van mastocytose:
• Smouldering systemische mastocytose (SSM)
• Indolente systemische mastocytose (ISM)
2. Een teveel aan mestcellen of een aanwezigheid van abnormale mestcellen in
ten minste twee organen (waaronder huid, beenmerg en maagdarmstelsel)
3. Patiënten voldoen aan de gebruikte classificatie van systemische mastocytose
(SM) op basis van de aanwezigheid van een van de drie criteria:
• Beenmergbiopsie en/of -aspiraat geassocieerd met ten minste een teken van
afwijking van mestcellen:
- Abnormale aggregaten van mestcellen in een beenmergmonster: Aan het criterium
wordt geacht te zijn voldaan als het aggregaat: i) gekwantificeerd is en strikt
boven 15 mestcellen per samengevoegde waarde is (overeenkomstig het
belangrijkste criterium van de WHO), of ii) niet is gekwantificeerd maar wordt
beschreven als knobbel, brok, cluster, focus of granuloom en daarom
pathologisch;
- >=25% atypische mestcellen in een beenmergmonster (overeenstemmend met het
secundaire criterium van de WHO);
- Puntmutatie van de c-kit in codon 816 in beenmerg (overeenkomend met het
secundaire criterium van de WHO);
- Abnormale mestcellen in het beenmerg terwijl microscopische testen kunnen
worden beschreven door de volgende woorden: Spinaal; Abnormaal; Atypisch;
Fusiform; Dystrofisch; Pathologisch; Dysmorfisch (overeenkomend met het
secundaire criterium van de WHO);
- Abnormale immunohistochemische tekenen: mestcellen in beenmergexpressie CD2
en/of CD25 aanwezig (overeenkomend met het secundaire criterium van de WHO);
- Abnormale infiltratie van mestcellen in het beenmerg: Aan het criterium wordt
geacht te zijn voldaan als de infiltratie: i) gekwantificeerd is en strikt
hoger is dan 3% in de biopsie, of ii) niet is gekwantificeerd maar abnormaal is
en beschreven als infiltratie, accumulatie van mestcellen of proliferatie, en
daarom pathologisch is.
• Detectie van c-Kit-816-mutatie in het beenmerg zonder bewijs van mestcellen
in beenmerg, maar met bewijs van c-Kit-816-mutatie in de huid, rechtvaardigende
clonaliteit;
• Overmatige mestcellen in spijsverteringsorganen.
4. Patiënt met ernstige symptomen van mastocytose gedurende de inloopperiode
van 14 dagen, gedefinieerd als ten minste één van de volgende:
• Pruritus-score >= 9
• Aantal keren overmatig blozen per week >= 8
• Hamilton beoordelingsschaal voor depressie (HAMD-17) score >= 19
5. Patiënt met gedocumenteerd behandelfalen van zijn/haar symptomen (in de
afgelopen twee jaar) met ten minste twee van de gebruikte symptomatische
behandelingen bij geoptimaliseerde dosis (minimale duur van elke behandeling
moet ten minste 8 weken zijn):
• Antianti-H1
• Anti-H2
• Protonpompremmer
• Antidepressiva
• Natriumcromoglycaat
• Antileukotriënen
6. Patiënten moeten een stabiele dosis Anti-H1 hebben gedurende minimaal 4
weken vóór de screening en moeten gedurende de hele onderzoeksperiode op een
stabiele dosis blijven. Voor andere symptomatische behandelingen, als de
patiënt corticosteroïden, anti-H2 of PPI of antidepressiva of
natriumcromoglycaat of antileukotriënen neemt, moet de behandeling ten minste 4
weken vóór de screening zijn gestart en moet de behandeling stabiel zijn
gedurende het hele onderzoek.
7. Leeftijd tussen 18 t/m 75 jaar.
8. Gewicht > 45 kg en BMI tussen 18 en 35 kg/m2
9. Anticonceptie:
• De patiënt en zijn/haar partner moeten een zeer effectieve methode gebruiken
tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden en 1 week na de laatste
behandelingsinname.
• Zeer doeltreffende anticonceptiemethoden zijn onder andere:
- Gecombineerde hormonale anticonceptie (met oestrogeen en progestageen) die in
verband wordt gebracht met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal of
transdermaal
- Hormonale anticonceptie met alleen progestageen die in verband wordt gebracht
met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
- Spiraaltje (IUD)
- Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
- Afbinding van beide eileiders
- Vasectomie van de man (azoöspermie medisch beoordeeld)
- Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid moet worden geëvalueerd in verband
met de duur van het klinisch onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt)
10. De patiënt moet in staat en bereid zijn om de onderzoeksbezoeken en
-procedures na te leven.
11. De patiënt kan het schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier
begrijpen, ondertekenen en dateren bij het screeningbezoek voorafgaand aan
protocolspecifieke procedures.
12. De patiënt kan de patiëntenkaart begrijpen en de procedures van de
patiëntenkaart volgen in geval van tekenen of symptomen van ernstige
neutropenie of ernstige cutane toxiciteit.

1. Cutane mastocytose, SM geassocieerd met hematologisch neoplasma,
mestcelleukemie en agressieve SM.
2. Eerdere behandeling met eender welke tyrosinekinaseremmer.
3. Elke verandering in de symptomatische behandeling van SM, waaronder
systemische corticosteroïden, of toediening van een nieuwe behandeling voor SM
binnen 4 weken vóór de screening.
4. Behandeling met een experimenteel middel binnen 8 weken vóór de screening.
5. Patiënten met (een voorgeschiedenis van) ernstige cardiovasculaire ziekte:
• myocardinfarct
• onstabiele angina pectoris
• coronaire revascularisatieprocedure
• congestief hartfalen van NYHA klasse III of IV
• beroerte, waaronder een transiënte ischemische aanval
• tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder succes behandeld met een
pacemaker
• bifasciculair blok
• QTc-interval met de formule van Fridericia > 450 milliseconden voor mannen en
> 470 milliseconden voor vrouwen
• door geneesmiddel geïnduceerd hartfalen of ischemische hartziekte
• door radiotherapie geïnduceerde cardiomyopathie
• familiegeschiedenis van onverwacht overlijden van cardiale oorsprong.
6. Patiënten met twee of meer van de hieronder vermelde risicofactoren die
volgens de cardioloog worden beschouwd als zeer hoog risico (berekende SCORE >=
10%) of hoog risico (berekende SCORE >= 5% en < 10%) volgens de systematische
inschatting van coronair risico (Systematic Coronary Risk Estimation, SCORE):
• Hoge bloeddruk (niet-gecontroleerd)
• Diabetes
• Nierziekte
• Huidige roker (>= 10 pakjes/jaar: gelijkwaardig aan 1 pak van 20 sigaretten
per 10 jaar met de formule N (aantal dagelijks gerookte pakjes van 20
sigaretten) x T (aantal jaar gerookt)). Patiënten die gestopt zijn met roken 6
maanden vóór evaluatie worden niet meegerekend.
• Hypercholesterolemie
• COPD
Deze beoordeling gebeurt volgens de systematische inschatting van coronair
risico (SCORE) aan de hand van de gratis landspecifieke volle versie van
HeartScore°, het interactieve programma voor voorspelling en beheer van het
risico van een hartaanval en een beroerte in Europa, beschikbaar op
https://www.heartscore.org/en_GB/access. Als er geen landspecifieke versie
beschikbaar is, moet de EU-versie worden gebruikt.
7. Patiënt die een grote operatie onderging binnen 2 weken vóór het
screeningsbezoek.
8. Bekende overgevoeligheid voor masitinib of voor een van de hulpstoffen ervan.
9. Patiënt die een gelijktijdige behandeling of behandelingen heeft
geassocieerd met ernstige door geneesmiddelen veroorzaakte huidtoxiciteit.
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
11. Patiënt met de volgende laboratoriumresultaten buiten de bereiken die
hieronder worden beschreven bij de screening:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) <= 1,5 x 109/l
• Hemoglobine <= 10 g/dl
• Bloedplaatjes (PLT) <= 100 x 109/l
• Albuminemie <= 1 x LLN
12. Patiënt met voorgeschiedenis van leverstoornissen, recent alcoholmisbruik
of recente voorgeschiedenis van leverinsufficiëntie gedefinieerd als hepatische
transaminasewaarden > 3 x ULN of totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN
13. Patiënt met ernstige reeds bestaande nierinsufficiëntie, of met abnormale
laboratoriumresultaten van lokale laboratoriumbeoordelingen bij de screening:
• Creatinineklaring < 60 ml/min (Cockcroft-Gault formule)
• Proteïnurie > 30 mg/dl (1+) op de dipstick; in geval van de proteïnurie >= 1+
op de dipstick, 24 uur proteïnurie moet > 1,5 g/24 uur zijn
14. Kwetsbare populatie gedefinieerd als:
• Levensverwachting < 6 maanden
• Patiënt met < 5 jaar vrij van maligniteit.
• Patiënt met bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-infectie.
15. Patiënt met een voorgeschiedenis van slechte therapietrouw, of huidige of
eerdere psychiatrische ziekte die de mogelijkheid om te voldoen aan de
onderzoeksprocedures of het geven van geïnformeerde toestemming kan verstoren
volgens het oordeel van de onderzoeker of die is geïnstitutionaliseerd als
gevolg van een gerechtelijk besluit.
16. Patiënt met een aandoening die door de arts wordt beoordeeld als schadelijk
voor de patiënt als die aan dit onderzoek deelneemt, inclusief klinisch
belangrijke afwijkingen van normale klinische laboratoriumwaarden of
gelijktijdige medische aandoeningen.
17. Patiënten ingeënt met een levend vaccin in de 30 dagen vóór de eerste
toediening van het experimenteel geneesmiddel
18. Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met sterke CYP3A4-inductoren,
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index of met CYP2C8-remmers.