Een first-in-human, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van enkelvoudige oplopende orale doses GLPG4059 bij volwassen, gezonde, mannelijke proefpersonen te evalueren.

GLPG4059 is een onderzoeksmiddel die mogelijk kan worden gebruikt voor de
behandeling van diabetes type 2. Mensen met diabetes type 2 hebben te veel
suiker (glucose) in hun bloed en hebben medicijnen nodig om hun
bloedsuikerspiegel onder controle te houden. GLPG4059 kan de bloedsuikerspiegel
verlagen door een eiwit te remmen, de zogenaamde Per-Arnt-Sim Kinase (PASK),
die betrokken is bij de regulering van de suikerniveaus in het lichaam.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij maximaal 57 gezonde mannelijke
vrijwilligers. Het onderzoek bestaat uit 2 delen, Deel 1 en Deel 2. Deel 1 zal
bestaan uit maximaal 6 groepen met elk 8 vrijwilligers. Men kan aan één van de
groepen deelnemen Deel 2 zal bestaan uit 1 groep met 9 vrijwilligers.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
GLPG4059 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde mannelijke
vrijwilligers wordt toegediend. Ook worden de concentraties van GLPG4059 in
bloed en urine gemeten (farmacokinetiek). Tevens wordt naar het effect van
voedsel op de opname van GLPG4059 gekeken (alleen in Deel 2). Ook zal de
farmacokinetiek van 2 toedieningsvormen (vloeistof en tablet) van GLPG4059 met
elkaar worden vergeleken. Verder zal het effect van GLPG4059 op de
suikerspiegel in het bloed worden onderzocht (farmacodynamiek).

GLPG4059 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is eerder wel in het
laboratorium getest en op dieren.

GLPG4059 wordt gegeven als een vloeistof via de mond en wordt in verschillende
sterktes getest. In Deel 1 worden de effecten van GLPG4059 vergeleken met de
effecten van een placebo. Of men GLPG4059 of placebo krijgt, wordt door loting
bepaald.

Voor deel 1 zal de studie bestaan uit 1 periode waarin elk van de vrijwilligers
gedurende 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Dag 1 is
de dag van toediening van het onderzoeksmiddel. De vrijwilligers worden op het
onderzoekscentrum om 11:00 uur 's ochtends op dag -1 verwacht. Op dag 4
verlaten ze het onderzoekscentrum.

Voor deel 2 bestaat de studie uit 3 periodes waarbij elk van de vrijwilligers
gedurende 6 dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum blijft. In elke periode
is dag 1 de dag van toediening van het onderzoeksmiddel. In elke periode worden
de vrijwilligers in het onderzoekscentrum om 11:00 uur 's ochtends op dag -1
verwacht. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 4 van elke
periode. Er zullen minimaal 7 dagen zitten tussen de toediening van het
onderzoeksmiddel in elke periode.

Vlak voor toediening van het onderzoeksmiddel zal aan de hand van de laatste
onderzoeksresultaten bepaald worden of de vrijwilliger al dan niet geschikt is
om mee te doen. Eén van de tests die zal worden uitgevoerd om een definitieve
beslissing te nemen over de geschiktheid voor deelname is een test op
dragerschap van het coronavirus. Deze test zal worden uitgevoerd bij
binnenkomst in het onderzoekscentrum en is verplicht. Totdat de testresultaten
beschikbaar zijn wordt de vrijwilliger gescheiden van andere vrijwilligers en
hebt de vrijwilliger slechts zeer beperkt contact met het onderzoekspersoneel.
Dit is om verspreiding van het virus van mogelijk besmette vrijwilligers naar
andere vrijwilligers of onderzoekspersoneel te voorkomen. Totdat de resultaten
bekend zijn, is het niet zeker of de vrijwiliger besmet is of niet en dus
mogelijk anderen kan besmetten. De resultaten van de test zullen binnen één uur
bekend zijn. Als de vrijwilliger positief test voor het coronavirus dan zal de
vrijwiliger op de hoogte gebracht worden en kan hij niet deelnemen aan het
onderzoek.

Bij binnenkomst in het onderzoekscentrum worden 2 monsters tegelijk verzameld
om te testen of de vrijwilliger drager is van SARS-CoV-2. Het nemen van het
monster duurt slechts enkele seconden. De test zal worden herhaald op de dag na
dosering (Dag 2) en bij de nakeuring. Er kan worden besloten dat er meer tests
nodig zijn (bijv. als de vrijwilliger COVID-19 symptomen heeft), wat betekent
dat de vrijwilliger deze procedure vaker zal moeten ondergaan.

Deel 1: De vrijwilliger krijgt in de ochtend van Dag 1 een enkelvoudige dosering van het onderzoeksmiddel als een vloeistof via de mond (tussen 0.15 en 15 milliliter) toegediend. Het onderzoeksmiddel wordt via een injectiespuit (zonder naald) in de mond toegediend. Na toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger 240 mL water drinken. Het onderzoeksmiddel zal worden toegediend nadat de vrijwilliger ten minste >s nachts 10 uur heeft gevast (nuchter: geen eten en drinken behalve water). Na toediening van het onderzoeksmiddel zal de vrijwilliger vasten gedurende een periode van 4 uur, tot de geplande lunch. Tijdens het vasten mag de vrijwilliger wel water drinken, met uitzondering van 1 uur voorafgaand aan tot en met 1 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel (behalve de 240 mL water ingenomen met de dosis). In elke groep krijgen 6 vrijwilligers GLPG4059 en 2 vrijwilligers placebo. Uit veiligheidsoverwegingen zullen aanvankelijk 2 vrijwilligers in elke groep het onderzoeksmiddel krijgen toegediend. Eén vrijwilliger zal GLPG4059 toegediend krijgen en 1 zal placebo toegediend krijgen. Na de toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2 vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 48 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid, dan zullen de overgebleven 6 vrijwilligers het onderzoeksmiddel toegediend krijgen (5 krijgen GLPG4059 en 1 krijgt placebo). De laagst geplande GLPG4059 dosering is 15 mg. De GLPG4059 doseringen na Groep A kunnen worden aangepast op basis van de resultaten van de vorige dosering(en). De verwachte maximale dosering is 1000 mg, maar deze kan verhoogd worden, afhankelijk van de bereikte waardes van GLPG4059 in het bloed na vorige dosering(en). Er zijn grenswaardes vastgesteld van de hoeveelheid GLPG4059 in het bloed die niet overschreden mogen worden. Deze grenswaardes zijn vastgesteld om zeker te zijn dan vrijwilliger niet blootgesteld wordt aan waarden van het onderzoeksmiddel die bij dieren bijwerkingen veroorzaakten. De volgende dosering zal alleen worden verhoogd als de lagere dosering goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Ook mogen de verwachte GLPG4059 concentraties van de volgende dosering in het bloed niet hoger zijn dan de vooraf bepaalde grenswaardes. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoeker en/of de Sponsor onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. Deel 2: Het onderzoek bestaat uit 3 behandelperiodes. In elke behandelperiode krijgt de vrijwilliger op de ochtend van Dag 1 een enkelvoudige dosering van het onderzoeksmiddel als een vloeistof via de mond (1 behandelperiode) en als tablet via de mond (2 behandelperiodes). De vloeistof toedieningsvorm wordt via een injectiespuit (zonder naald) in de mond toegediend. Na de toediening van de vloeistof toedieningsvorm moet de vrijwilliger 240 mL water drinken. De tablet toedieningsvorm wordt toegediend met 240 mL water. In 2 van de 3 behandelperiodes zal het onderzoeksmiddel (vloeistof toedieningsvorm in 1 behandelperiode en tablet toedieningsvorm in 1 behandelperiode) worden toegediend nadat vrijwilliger ten minste 10 uur >s nachts heeft gevast (nuchter: geen eten en drinken behalve water). Na toediening van het onderzoeksmiddel zal vrijwilliger vasten gedurende een periode van 4 uur, tot de geplande lunch. Tijdens het vasten mag vrijwilliger wel water drinken, met uitzondering van 1 uur voorafgaand aan tot en met 1 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel (behalve de 240 mL water ingenomen met de dosis). In de andere behandelperiode zal het onderzoeksmiddel (tablet toedieningsvorm) worden toegediend 30 minuten na het begin van een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling (zie Bijlage C voor specifieke informatie over dit ontbijt). Dit ontbijt moet precies op tijd worden gestart en moet binnen 20 minuten opgegeten zijn. U dient het gehele ontbijt te consumeren. Het vetrijke ontbijt wordt gestart nadat u ten minste 10 uur >s nachts hebt gevast. Na toediening van het onderzoeksmiddel zult u vasten gedurende een periode van 4 uur, tot de geplande lunch. Tijdens het vasten mag u wel water drinken, met uitzondering van 1 uur voorafgaand aan tot en met 1 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel (behalve de 240 mL water ingenomen met de dosis). De GLPG4059 dosering die wordt toegediend is hetzelfde voor de vloeistof en tablet toedieningsvormen, en onder nuchtere omstandigheden en na een ontbijt. De dosering van GLPG4059 zal worden gekozen op basis van de informatie verkregen in Deel 1. De dosis zal zodanig worden gekozen dat de concentraties in het bloed niet hoger zijn dan die zijn waargenomen in Deel 1 na doseringen die veilig waren en goed werden verdragen. Vóór de toediening van het onderzoeksmiddel zal de vrijwilliger worden geïnformeerd over welke dosering hij zal ontvangen. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet.

Omdat GLPG4059 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van GLPG4059 bij mensen
bekend. GLPG4059 is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium en bij
dieren.

Bij ratten werden na meervoudige toedieningen van GLPG4059 in doseringen die
veel hoger waren dan die in dit onderzoek gegeven worden, nadelige
hartbevindingen (doodgaan van spiercellen van het hart, bloeding,
ontstekingscellen in het hart) waargenomen bij 2 van de 15 vrouwelijke ratten.
Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij mannelijke ratten, die dezelfde
dosis kregen.

Andere bevindingen waren microscopisch kleine veranderingen in de nieren, dikke
darm, thymus, milt en beenmerg, die verband hielden met een verhoogde rode
bloedcelvernieuwing. Aanvullende bevindingen waren verstoring van bepaalde
hormonen (oestrogeen cyclus), toename van leverenzymen en bilirubine,
veranderingen in bloedeiwitten en een verlaagde calciumconcentratie. Al deze
bevindingen waren volledig omkeerbaar na een behandelingsvrije periode van 2
weken.

Bij honden werd na een enkele dosis GLPG4059 een lichte verhoging van de
hartslag waargenomen. Bij honden werden na meervoudige toedieningen van
GLPG4059 nadelige hartbevindingen (doodgaan van spiercellen van het hart,
bloeding, ontstekingscellen in het hart) gemeld bij zowel mannelijke als
vrouwelijke honden.. In een aanvullend onderzoek bij honden werden effecten
gezien in de hartslag, bloeddruk en ECGs na meervoudige hoge doseringen. Nadat
de hoogste dosering was toegediend (300 mg /kg lichaamsgewicht) daalde de
bloeddruk eerst en nam vervolgens toe (dit wordt compensatiemechanisme
genoemd), wat ook leidde tot een verhoogde hartslag. Tegelijkertijd waren er
veranderingen in de ECGs.

Op basis van experimenten bleek dat GLPG4059 geen schade veroorzaakte aan DNA.

Met de behandeling van GLPG4059 bestaat er een risico op hypoglykemie (lage
bloedsuikerspiegels); dit risico bij gezonde vrijwilligers wordt echter als
zeer laag beschouwd. Dit lage risico op hypoglykemie is omdat GLPG4059 lijkt te
werken door de gevoeligheid van insuline te verhogen; dus één dosis van
GLPG4059 zal dit naar verwachting niet veranderen. Bovendien kunnen gezonde
vrijwilligers elk effect van het onderzoeksmiddel op het verlagen van glucose
tegengaan door bepaalde hormonen die de werking van een ander hormoon
tegenwerken.

Het onderzoeksmiddel kan ook (ernstige) bijwerkingen hebben die nog onbekend
zijn. Naast onbekende bijwerkingen, bestaat er een (kleine) kans dat er een
allergische reactie ontstaat. Dit kan worden veroorzaakt door het
onderzoeksmiddel of de hulpstoffen.

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule (slangetje in een ader
in de arm) kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen, borst en benen geplaatst. Voor het
bewaken van de hartslag worden elektroden (kleine, plastic pleisters) op
bepaalde locaties op borst en de buik geplaatst en blijven daar ongeveer 25 uur
in elke periode (ook gedurende de nacht). Langdurige toepassing van deze
elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken. De
huidirritatie verdwijnt meestal zodra de elektroden zijn verwijderd.

Bloeddruk en hartslag: een opblaasbaar manchet wordt om de arm gewikkeld en een
apparaat zal de bloeddruk en hartslag meten. Men kan lichte ongemakken ervaren
wanneer het manchet wordt opgeblazen.

Controle van de bloedglucose voor veiligheidsdoeleinden zal worden uitgevoerd
in geval van symptomen met behulp van een vingerprik.

Het vetrijk ontbijt is een groot ontbijt, met onder andere 2 gebakken eieren,
gebakken aardappels en spek. Mne dient dit ontbijt helemaal op te eten. Met
name voor kleine eters kan het moeite kosten om dit ontbijt volledig op te eten.

Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden genomen. Het nemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
nemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat men moet
kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt genomen kan men een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.