Bepalen of een behandeling met patiromer bij proefpersonen met hyperkaliëmie tijdens het innemen van RAASi, leidt tot blijvend gebruik van RAASi in overeenstemming met de behandelrichtlijnen voor HF en daarmee tot het verminderen van het ontstaan…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Blood potassium increased
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tijd tot eerste optreden van CV-overlijden of CV-ziekenhuisopname
Secundaire uitkomstmaten
• Het percentage proefpersonen op >= 50% van de door de richtlijn aanbevolen
streefdosis van ACEi, ARB of ARNi en >= 50% van door de richtlijn aanbevolen
streefdosis van MRA bij het EoS-bezoek
• Totaal aantal HF-ziekenhuisopnames (of het equivalent in de polikliniek)
• Verandering van de randomisatie in klinische samenvattende score op de Kansas
City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) bij 8 maanden
Achtergrond van het onderzoek
Raadpleeg de achtergrond en rationale in het protocol: paragraaf 1 en 2, pagina
27-30
Zesentwintig (26) miljoen mensen wereldwijd hebben een diagnose van HF. In de
update uit 2017 van hun statistieken voor hartziekte en beroerte (Heart Disease
and Stroke Statistics) rapporteerde de American Heart Association (AHA)
gegevens uit de Nationale gezondheids- en voedingsenquête (National Health and
Nutrition Examination Survey) 2011-2014, waarin wordt geschat dat 6,5 miljoen
Amerikanen >=20 jaar lijden aan HF. Projecties tonen aan dat met een verbeterde
overleving en de vergrijzing van de bevolking, de prevalentie van HF in de VS
met 46% zal toenemen van 2012 tot 2030, hetgeen zal leiden tot meer dan 8
miljoen mensen >=18 jaar met HF. Momenteel is HF verantwoordelijk voor bijna 1
miljoen jaarlijkse ziekenhuisopnames in de VS en meer dan 3 miljoen
artsbezoeken. Tegen 2030 zal 1 op de 33 Amerikaanse staatsburgers een diagnose
van HF hebben. Daarom is het in het openbaar belang dat behandelingen waarvan
die cardiovasculair (CV) overlijden verminderen, ziekenhuisopnames voor HF
verminderen en de kwaliteit van leven van de patiënt verbeteren, optimaal
worden geïmplementeerd.
De HF-mortaliteit blijft groot. Ongeveer 50% van de mensen met een diagnose van
HF zal binnen 5 jaar sterven, maar sterftecijfers zijn in de afgelopen 20 jaar
verbeterd; dit is vooral gerealiseerd door een praktijkgerichte aanpak voor de
behandeling van risicofactoren en comorbiditeiten van HF en door het gebruik
van ACEi, BB, MRA, coronaire revascularisatie, implanteerbare
cardioverter-defibrillatoren en therapeutische strategieën voor cardiale
resynchronisatie.
Bewijs suggereert echter dat deze behandelingen niet zoals aanbevolen in de
behandelingsrichtlijnen voor HF worden geïmplementeerd. Gegevens uit het
registeronderzoek Get With The Guidelines-Heart Failure (GWTG-HF) suggereert
dat ongeveer 47% van de in het ziekenhuis opgenomen personen bij ontslag met
ten minste 1 nieuwe medicatie had moeten starten. In het registeronderzoek
GWTG-HF werd(en) in 2008-2013 voorschriftinformatie, indicaties en
contra-indicaties verzameld voor ACEi of ARB, BB, MRA,
hydralazine/isosorbidedinitraat en antistollingsmiddelen. Er is een berekening
gemaakt van het verschil tussen het medicatieregime van een patiënt bij
ziekenhuisopname en de aanbevelingen na kwaliteitsmetingen voor HF bij ontslag.
Onder 158.922 patiënten met een primaire ontslagdiagnose van HF uit 271
ziekenhuizen werd bij 18,1% van alle patiënten initiatie van ACEi/ARB
geïndiceerd, van wie 55,5% bij opname geen ACEi/ARB ontving. BB zijn
geïndiceerd bij 20,3%, van wie 50,5% bij opname geen BB ontving, en de start
van MRA is geïndiceerd bij 24,1%, van wie 87,4% bij opname geen MRA ontving.
Bij een kwart van de met HF in het ziekenhuis opgenomen patiënten was de start
van meer dan 1 medicatie noodzakelijk om te voldoen aan de kwaliteitsmetingen
voor HF; een aanzienlijk deel van deze patiënten nam bij opname deze middelen
niet, waardoor zij niet in aanmerking kwamen voor de mortaliteits- en
morbiditeitsvoordelen van deze behandelingen, die in de
HF-behandelingsrichtlijnen aanbevelingen in klasse I verdienden.
De bevindingen uit het registeronderzoek voor hartfalen op de lange termijn
(Heart Failure Long-Term Registry) van de European Society of Cardiology waren
vergelijkbaar. Bij patiënten met HFrEF werd bij respectievelijk 92,2, 92,7 en
67,0% van de patiënten renine-angiotensinesysteemblokkers, BB en MRA gebruikt.
Ongeveer 70% van de patiënten ontving de doeldosis van deze geneesmiddelen
niet. Tot de redenen voor het niet naleven of het niet bereiken van de
doeldosis met ACEi, ARB of MRA behoorden contra-indicatie of gebrek aan
verdraagbaarheid, meestal het gevolg van verergerende nierfunctie,
symptomatische hypotensie of hyperkaliëmie. De vermindering van de nierfunctie,
in verband met HF, oudere leeftijd en comorbiditeiten als diabetes mellitus,
belemmert K+uitscheiding en daardoor zijn patiënten met HF vatbaarder voor
ontwikkeling van hyperkaliëmie. Bovendien wordt het risico op hyperkaliëmie
versterkt door de in de richtlijnen aanbevolen farmacologische behandelingen,
waaronder meervoudige neurohormonale antagonisten van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), vooral als deze in een combinatie
worden gebruikt. Epstein et al. 2015, onderzochten
renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers (RAASi) dosisniveaus in een
Amerikaans patiëntenpopulatie. Ze onderzochten de invloed van hyperkaliëmie op
dosering van RAASi en het verband tussen dosisniveaus en klinische resultaten.
Patiënten werden geclassificeerd aan de hand van comorbiditeiten (chronische
nierziekte (CKD), HF of diabetes) en RAASi-dosisniveau op de indexdatum,
bepaald aan de hand van de voorschriftinformatie (supramaximaal = boven
etiketdosis, maximaal = etiketdosis, submaximaal = minder dan etiketdosis, of
stopzetting). Bij een derde (32,8%) van alle in aanmerking komende
proefpersonen trad ten minste 1 hyperkaliëmisch voorval op (serum K+ >5,0
mEq/l). Bij proefpersonen met HF en CKD in stadium 3-4 werd in 19% van de
gevallen een maximale dosis voorgeschreven, in 64% van de gevallen een
submaximale dosis voorgeschreven en in 16% de behandeling met RAASi medicatie
stopgezet, op basis van de indexdatum. Uit analyse van de RAASi-dosering voor
en na hyperkaliëmievoorvallen is gebleken dat bij een aanzienlijk deel van de
proefpersonen de dosis werd veranderd na een episode van verhoogd K+ in serum,
waarbij de dosisveranderingen
vaker optraden na matige tot ernstige hyperkaliëmievoorvallen (serum K+ >5,5
mEq/l). Bijna de helft (47%) van de patiënten met een maximaal gedoseerde RAASi
werd neerwaarts getitreerd naar een submaximale dosis of zette de RAASi stop na
matige tot ernstige hyperkaliëmievoorvallen; bij 38% van de gevallen gebeurde
dit na lichte voorvallen. Bij patiënten die submaximale doses van RAASi namen,
werden matige tot ernstige hyperkaliëmievoorvallen in 55% van de gevallen
gevolgd door onderhoud van de submaximale dosis en in 27% van de gevallen
gevolgd door stopzetting; dit in vergelijking met 61% dosisonderhoud na lichte
hyperkaliëmievoorvallen en in 24% stopzetting na lichte voorvallen. Bij bijna
60% van de proefpersonen met HF die RAASi stopzetten, trad een ongewenst
resultaat of mortaliteit op, in vergelijking met 52,3% van de patiënten met
submaximale doses en 44,3% van de patiënten met maximale doses (alle
vergelijkingen p<0,05). Patiënten met submaximale doses of patiënten met een
stopgezette RAASi-behandeling lieten consistent slechtere resultaten zien in
vergelijking met patiënten met maximale doses, ongeacht comorbiditeitsstatus
(CKD, HF, diabetes mellitus) of leeftijd van de patiënt, wat suggereert dat
patiënten voordeel kunnen hebben van aanhoudende maximale, door richtlijnen
gestuurde geneesmiddeldoses als hyperkaliëmie kan worden beheerd.
Hoewel deze gegevens afkomstig zijn uit een retrospectieve databaseanalyse met
vele beperkingen, zijn deze in overeenstemming met andere observationele en
retrospectieve onderzoeken waarin melding is gemaakt van een betekenisvol
verschil tussen aanbevelingen in richtlijnen en de reële praktijk. De
vermindering van dit verschil tussen het aantal patiënten met HFrEF dat volgens
de RAASi-richtlijnen in aanmerking komt en het feitelijke aantal dat RAASi
ontvangt, kan een mogelijkheid bieden voor het verder verminderen van de
CV-mortaliteit, ziekenhuisopnames voor CV-voorvallen (inclusief HF) en
gezondheidszorgkosten.
Nieuwe behandelingen voor hyperkaliëmie kunnen een oplossing bieden voor
onverdraagbaarheid of contra-indicatie vanwege hyperkaliëmie tijdens het
gebruik van RAASi-geneesmiddelen, en deze kunnen bijdragen aan het dichten van
deze kloof. Veltassa® (patiromer) voor orale suspensie is een
niet-geabsorbeerd, polymeer K+bindmiddel dat is goedgekeurd voor de behandeling
van hyperkaliëmie.
Doel van het onderzoek
Bepalen of een behandeling met patiromer bij proefpersonen met hyperkaliëmie
tijdens het innemen van RAASi, leidt tot blijvend gebruik van RAASi in
overeenstemming met de behandelrichtlijnen voor HF en daarmee tot het
verminderen van het ontstaan van het gecombineerd eindpunt van voorvallen van
cardiovasculair (CV) overlijden en CV-ziekenhuisopname, vergeleken met placebo.
Onderzoeksopzet
Een prospectief fase 3b multinationaal, multicenter, dubbelblind,
placebogecontroleerd, gerandomiseerd terugtrekkingsonderzoek met parallelle
groepen, bestaande uit een screening, een tot 12 weken durende inloopfase (alle
proefpersonen zijn gestart met patiromer en RAASi, waaronder mineralocorticoïde-
receptorantagonist (MRA), geoptimaliseerd) en een gerandomiseerde geblindeerde
terugtrekkingsbehandelingsfase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle ingeschreven proefpersonen zullen tijdens de aanloopfase enkelblind worden behandeld met patiromer. Na de aanloopfase zullen in aanmerking komende proefpersonen in een verhouding 1:1 worden gerandomiseerd naar behandeling met patiromer of placebo in een dubbelblinde vorm. De aanvangsdosis is 1 pakje/dag. Op basis van de algoritmen voor kaliumbeheer kan patiromer/placebo worden verhoogd met 1 pakje per dag met intervallen van ten minste 1 week (±3 dagen). Voor proefpersonen die hypokaliëmisch worden, kan patiromer/placebo worden verlaagd tot een minimum van 0 pakjes/dag. De dosering van patiromer/placebo zal 0 pakjes/dag, 1 pakje/dag, 2 pakjes/dag en 3 pakjes/dag (maximale dosis) zijn.
Inschatting van belasting en risico
Zie schema van beoordelingen op pagina 17-18 van het protocol voor meer
informatie.
De patiëntenparticipatie in dit onderzoek zal ongeveer 2.5 jaar duren.
Gedurende deze periode zal de patiënt het ziekenhuis
ongeveer 13-20 keer bezoeken. Het screeningsbezoek en de behandelbezoeken duren
ongeveer 4 uur.
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en er worden vragen gesteld over de
medische geschiedenis.
- ECG's worden gedaan
- gewicht, lengte, bloeddruk, temperatuur en hartslag worden gemeten
- bloed- en urinemonsters zullen worden afgenomen.
- De onderzoeksarts zal bij vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd
ook een zwangerschapstest uitvoeren.
- Proefpersonen worden gevraagd een aantal vragenlijsten in te vullen
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, zijn beschreven in de IB en
patiëntinformatiebrief.
Publiek
Cardinal Way 100
Redwood City 94063
US
Wetenschappelijk
Cardinal Way 100
Redwood City 94063
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voorafgaand aan
deelname aan het onderzoek
2. Leeftijd van 18 jaar of ouder
3. Huidige klasse II-IV volgens de New York Heart Association (NYHA)
4. Linkerventrikelejectiefractie <=40%, gemeten met een echocardiografische,
radionuclide, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), angiografische of
computertomografische methode in de afgelopen 12 maanden (zonder dat de
volgende gemeten ejectiefractie >40% is tijdens deze periode)
5. Kreeg een dosis van een bètablokker (BB) voor de behandeling van HF of was
niet in staat een BB te verdragen (reden gedocumenteerd)
6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (estimated glomural filtration
rate, eGFR) >=30 ml/min/1,73 m2 bij de screening (op basis van één lokale
laboratoriumanalyse van serumcreatinine en berekening met behulp van de
vergelijking van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI); zie sectie 9.2)
7. Hyperkaliëmie bij de screening (gedefinieerd door 2 lokale serum K+-waarden
van > 5,0 mEq/l, elk verkregen met een aparte venapunctie, bijv. één in elke
arm of twee aparte venapuncties in dezelfde arm) tijdens de behandeling met
ACEi, ARB, ARNi en/of MRA
OF
Normokaliëmie bij de screening (gedefinieerd door 2 lokale serum K+-waarden
>=4,0 <=5,0 mEq/l, elke verkregen met een aparte venapunctie, bijv. één in elke
arm of twee aparte venapuncties in dezelfde arm) maar met een voorgeschiedenis
van hyperkaliëmie gedocumenteerd door een serum K+-meting uit de gebruikelijke
zorg > 5,0 mEq/l tijdens de behandeling met RAASi in de 12 maanden voorafgaand
aan de screening, die leidt tot een opvolgend en vaste dosisverlaging of
stopzetting van één of meer RAASi
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen borstvoeding geven, moeten een
negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en moeten akkoord gaan met
het gebruik van anticonceptie (zie sectie 9.8) gedurende het gehele onderzoek
en gedurende 4 weken na afronding van het onderzoek
9. Met ziekenhuisopname voor HF of vergelijkbaar (bijv. bezoek aan de
spoedeisende hulp of een polikliniek voor een HF-verslechtering tijdens welke
de patiënt intraveneuze medicatie kreeg voor de behandeling van HF) in de 12
maanden voorafgaand aan de screening
a) Zonder atriumfibrilleren bij de screening, BNP-spiegel moet hoger zijn dan
150 pcg/ml (18 pmol/l) of N-terminaal pro b-type BNP (NT-proBNP) moet hoger
zijn dan 600 pcg/ml (71 pmol/l)
b) Met atriumfibrilleren bij de screening, BNP-spiegel moet hoger zijn dan 300
pcg/ml (35 pmol/l) of NT-proBNP moet hoger zijn dan 1.200 pcg/ml (142 pmol/l)
OF
Zonder ziekenhuisopname voor HF of vergelijkbaar (bijv. bezoek aan de
spoedeisende hulp of een polikliniek voor een HF-verslechtering tijdens de
periode waarin de proefpersoon intraveneuze medicatie kreeg voor de behandeling
van HF) in de 12 maanden voorafgaand aan de screening
a) Zonder atriumfibrilleren bij de screening, BNP-spiegel moet hoger zijn dan
300 pcg/ml (35 pmol/l) of NT-proBNP moet hoger zijn dan 1.200 pcg/ml (142
pmol/l)
b) Met atriumfibrilleren bij de screening, BNP-spiegel moet hoger zijn dan 600
pcg/ml (71 pmol/l) of NT-proBNP moet hoger zijn dan 2.400 pcg/ml (284 pmol/l)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidig acuut gedecompenseerd HF in de 4 weken voorafgaand aan de screening.
Proefpersonen die uit het ziekenhuis waren ontslagen voor acute decompensatie
van HF meer dan 4 weken voorafgaand aan de screening mogen deelnemen
2. Symptomatische hypotensie of systolische bloeddruk van < 90 mmHg hebben
3. Belangrijke primaire aorta- of mitralisklepaandoeningen hebben (met
uitzondering van secundaire mitralisklepinsufficiëntie als gevolg van linker
ventriculaire dilatatie)
4. Harttransplantatie of geplande harttransplantatie hebben (d.w.z. staat
momenteel op een wachtlijst voor harttransplantatie) tijdens de
onderzoeksperiode
5. Diagnose van peripartum of een door chemotherapie veroorzaakte
cardiomyopathie of acute myocarditis in de afgelopen 12 maanden
6. Implantatie van een apparaat voor cardiale resynchronisatietherapie in de 4
weken voorafgaand aan de screening
7. Restrictieve, constrictieve, hypertrofische of obstructieve cardiomyopathie
8. Onbehandelde ventriculaire aritmie met syncope in de afgelopen 4 weken
9. Voorgeschiedenis van of huidige diagnose van een ernstige slikstoornis,
matig tot ernstige gastroparese of ernstige gastro-intestinale (GI) chirurgie
(bijv. bariatrische chirurgie of dikke darm resectie)
10. Een belangrijk CV-voorval in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
waaronder acuut myocardinfarct, beroerte (of voorbijgaande ischemische aanval),
een levensbedreigende atriale of ventriculaire aritmie of gereanimeerde
hartstilstand
11. Opmerking: dit exclusiecriterium is opgenomen in het nieuwe
inclusiecriterium 9
12. Leverenzymen (alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase) > 5
keer de bovenlimiet van de normaalwaarde bij de screening op basis van lokale
laboratoriumwaarden
13. Diagnose of behandeling van een maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met
uitzondering van huidkanker anders dan melanoom, carcinoom in situ van de
cervix, prostaatkanker met een Gleason-score van <7 of een aandoening die zeer
waarschijnlijk in een maligniteit gaat veranderen tijdens het onderzoek
14. Aanwezigheid van een aandoening (bijv. drugs-/alcoholmisbruik; acute
ziekte) waardoor de proefpersoon, naar het oordeel van de onderzoeker, een
onnodig risico loopt of die voorkomt dat de proefpersoon volledig aan de
onderzoeksprocedures kan deelnemen, of die mogelijk de kwaliteit van de
onderzoeksgegevens in gevaar kan brengen
15. Gebruik van een onderzoeksmiddel voor een niet-goedgekeurde indicatie in de
4 weken voorafgaand aan de screening of maakt op dit moment deel uit van een
ander type medisch onderzoek welke als niet wetenschappelijk of medisch
compatibel met dit onderzoek wordt beschouwd
16. Bekende overgevoeligheid voor patiromer (RLY5016) of de bestanddelen ervan
17. Opmerking: dit exclusiecriterium is gewijzigd en deels opgenomen in
exclusiecriterium 18
18. Proefpersonen die momenteel behandeld worden met of die één van de volgende
medicijnen gebruikt in de 7 dagen vóór de screening: natrium- of
calciumpolystyreensulfonaat of natriumzirkoniumcyclosilicaat of patiromer
19. Een medewerker, echtgenoot/echtgenote of familielid is van de sponsor
(Relypsa, Vifor Pharma), het onderzoekscentrum of de gecontracteerde
onderzoeksorganisatie (contract research organisation, CRO)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-005030-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03888066 |
| CCMO | NL69752.078.19 |