Effectiviteit van ruggenmergstimulatie in patienten met refractaire angina pectoris; een gecontrolleerde en gerandomiseerde studie

Over de afgelopen jaren zijn er veel ontwikkelingen geweest op het gebied van
medische behandelingen zoals de mogelijkheid tot coronaire arterie bypass
grafting en percutane coronaire interventies. Hierdoor is de morbiditeit en
mortaliteit in patienten met stabiel coronairlijden significant gereduceerd.
Echter ondanks al deze ontwikkelingen blijft 5 tot 10% van de patienten met
coronairlijden symptomatisch ondanks optimale behandeling, dit noemen we
refractaire angina pectoris. Deze aandoening word gedefinieerd als een
chronische conditie (> drie maanden) gekenmerkt door diffuus coronairlijden met
bewezen ischemie, waarbij de combinatie van medicamenteuze therapie, percutane
interventies en open hart chirurgie onvoldoende effect hebben. Patienten met
refractaire angina pectoris zijn zeer beperkt in het doen van dagelijkse
activiteiten door de angina pectoris met als gevolg een verminderde kwaliteit
van leven.
Ruggenmerg stimulatie is een behandelmogelijkheid voor patienten met
refractaire angina pectoris. Het is een apparaat waarbij een elektrode in het
ruggenmerg wordt geplaatst en deze geeft neurostimulatie. Er is ook een
uitwendige optie genaamd TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation)
waarbij twee elektrodes op de borstkas worden geplakt om de neurostimulatie
over te geven. Er zijn vier mogelijke werkingsmechanismen beschreven;
vermindering van de pijn beleving, verminderde sympatische activatie,
verminderde myocardiale zuurstof behoefte en verbeterde microcirculatoire bloed
doorstroming.
Onderzoek naar het effect van ruggenmergstimulatie bij patienten met
refractaire angina pectoris is voornamelijk observationeel onderzoek geweest.
Er zijn maar vier placebo gecontroleerde RCTs verricht tot op heden waarbij
verschillende instellingen van de stimulator werden vergeleken, met wisselende
resultaten. Alle studies laten zien dat er een afname is van het aantal
episodes van angina pectoris. Echter is het niet duidelijk of dit een placebo
effect is, zoals door sommige studies word gesuggereerd. Bijkomende problemen
met de voorgaande studies zijn het aantal geincludeerde patienten (laag),
underpowered en soms eerder staken van de studie. Tevens is de primaire
uitkomstmaat in deze studies aantal episodes van angina pectoris, een zachte
uitkomstmaat. In de recent gepubliceerde ESC guideline (chronic coronary
syndromes) staat beschreven dat ruggenmergstimulatie overwogen kan worden bij
refractaire angina pectoris (Klasse IIB; level of evidence B). Waarbij
geconcludeerd word dat er meer studies, met name RCTs, nodig zijn om te kijken
wat het voordeel is boven mogelijke placebo effecten.

Het doel van dit onderzoek is om te kijken of behandeling met
ruggenmergstimulatie bij patienten met refractaire angina pectoris
daadwerkelijk leidt tot een afname van de mate van myocardiale ischemie.
Waarbij ook gekeken zal gaan worden naar het effect van de behandeling op
aantal episodes van angina pectoris, invloed op de kwaliteit van leven, gebruik
van kort-werkende nitraten, conditie van patient middels de 6-minuten looptest,
klinische uitkomsten (ziekenhuisopnames, percutane interventies, coronaire
bypass grafting) als ook eventuele complicaties van de implantatie van de
ruggenmergstimulator (secundaire uitkomstmaten)

Dit onderzoek is een dubbel-blind, cross-over, placebo-gecontroleerde, single
centre RCT

Alle patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen een inwendige ruggenmergstimulator geïmplanteerd krijgen. Deze ruggenmergstimulator bestaat uit een batterij, een elektrode en een afstandsbediening voor de patiënt zelf. De afstandsbediening kan door de patiënt gebruikt worden om het juiste niveau van stimulatie te bereiken. De elektrode wordt in de epidurale ruimte geplaatst op cervico-thoracale hoogte (C7 - Th1). Na de implantatie zal de ruggenmergstimulator geprogrammeerd worden door gebruik te maken van de installatieprogrammer door de pijn verpleegkundige. Wanneer de ruggenmergstimulator geprogrammeerd wordt, zal ingesteld worden dat er twee elektrodes verbonden zijn met de batterij, terwijl dit in werkelijkheid 1 elektrode betreft, Hierdoor wordt het mogelijk om a) de geplaatste elektrode in de epidurale ruimte te stimuleren en b) stimulaties instellen op de niet bestaande tweede elektrode (die dus wel geprogrammeerd is). Wat dit betekent is dat de patiënt de ruggenmergstimulator wel kan aanpassen door gebruik te maken van de bijbehorende afstandsbediening om de hoogte van stimulatie aan te passen, terwijl er geen stimulatie zal optreden wanneer de tweede elektrode geprogrammeerd is om te stimuleren. Gedurende de studie zal de patiënt geïnformeerd worden dat hij 6 maanden hoog-frequente (ook wel high-density genoemd) stimulatie ontvangt (hierbij wordt op de elektrode in de epidurale ruimte gestimuleerd) en 6 maanden geen stimulatie ontvangt. De hoog-frequente (high-density) vorm van stimulatie geeft in principe geen parasthesien. Gedurende de studie periode (zowel in de 6 maanden met de ruggenmergstimulator aan en de 6 maanden met de ruggenmergstimulator uit) zal de patiënt de afstandsbediening kunnen gebruiken. Dit studie ontwerp wordt als veilig geacht omdat deze patiënten populatie geen verdere behandel mogelijkheden meer heeft en ruggenmergstimulatie een 'last resort' behandeling is. Alle patiënten die deelnemen aan deze studie zullen optimale standaard zorg ontvangen zoals alle patiënten met refractaire angina pectoris in Nederland dit krijgen. Voor de randomisatie wordt gebruik gemaakt van het online programma Research Manager. Na implantatie van de ruggenmergstimulator zullen patiënten gerandomiseerd worden naar twee groepen; Groep A welke start met 'Stimulatie aan - High-density' of Groep B welke start met 'Stimulatie uit - Geen stimulatie'. - Stimulatie Aan - High-density = stimulatie vindt plaats via de elektrode in de epidurale ruimte met high-density stimulatie; ook wel high-density modus genoemd. Gedurende deze periode zal patiënt in principe geen paresthesien voelen ter hoogte van de borstkas. Dit is de effectieve behandeloptie. - Stimulatie Uit - Geen stimulatie = de niet bestaande tweede elektrode wordt geprogrammeerd als actief, terwijl er geen daadwerkelijke stimulatie plaatsvindt. Dit wordt geduid als geen stimulatie. De patiënt heeft wel de mogelijkheid om de afstandsbediening te gebruiken om de hoogte van stimulatie aan te passen. Dit is de placebo behandeloptie. De elektrode in de epidurale ruimte zal niet gebruikt worden in deze periode. Na 6 maanden zal er een cross-over plaatsvinden, dus Groep A gaat over op 'stimulatie Uit - Geen stimulatie' en Groep B gaat over op 'stimulatie Aan - High-density'. Wanneer de studie is afgerond (na 12 maanden), dan zal bij alle patiënten de ruggenmergstimulator worden ingesteld op conventionele ruggenmergstimulatie.

Gedurende dit onderzoek zal de patient in totaal 7 keer naar het ziekenhuis
moeten komen als onderdeel van deelname. Het eerste bezoek is een screening om
te beoordelen of patient mee kan doen aan de studie waarbij een loopbandtest
word verricht waarbij gebruik wordt gemaakt van een uitwendige neurostimulator.
Indien deze test positief is, dan zal er eerst een PET-scan verricht worden om
te kijken of er sprake is van myocardiale ischemie (deze scan is nog onderdeel
van de reguliere zorg). Indien er inderdaad sprake is van ischemie, dan is
patient geschikt om deel te nemen aan deze studie. Er zullen een tweetal
gesprekken volgen met patient om de studie toe te lichten, vragen van patient
te beantwoorden en, indien patient inderdaad wil deelnemen, een schriftelijke
bevestiging van deelname aan het onderzoek waarbij dan de 6-minuten loopband
test gedaan zal worden. Vervolgens moet de patient voor de implantatie van de
ruggenmergstimulator gedurende 1 dag en nacht opgenomen worden in het
ziekenhuis waarbij ook intraveneus antibiotica zal worden toegediend ter
preventie van infectie van het device en/of de wonden.
Na de implantatie zal de patient terugkomen op de polikliniek pijngeneeskunde
op 1, 3, 6 en 12 maanden nadien. Hierbij word aan de patient gevraagd om thuis,
voorafgaand aan het poli bezoek bij 6 en 12 maanden, 2 vragenlijsten in te
vullen (dit duurt maximaal 30 minuten) en mee te nemen naar de controle. Bij
het bezoek op 6 en 12 maanden zal ook de 6-minuten looptest herhaalt worden.
Na de implantatie zal ook op 6 en 12 maanden nogmaals een PET-scan herhaalt
worden (alleen inspanning), dit neemt ongeveer 60 minuten in beslag en hier
zitten wel instructies aan vast ter voorbereiding.Over een periode van 12
maanden zal de patient in totaal 3 keer een PET-scan ondergaan, waarbij de
stralingsbelasting zo beperkt mogelijk is gehouden.
De totale belasting van dit onderzoek en bijkomende risico's (dit is met name
eventuele risico's gerelateerd aan de implantatie van de ruggenmerg stimulator)
zijn ons inziens te verantwoorden voor dit onderzoek. Deze patienten hebben
refractaire angina pectoris en daarbij geen behandel mogelijkheden meer. Uit de
literatuur weten we dat behandeling met ruggenmergstimulatie verlichting van de
klachten geeft en verbetering van kwaliteit van leven. Daarom verwachten wij
dat de eventuele voordelen opwegen tegen de eventuele risico's en belasting van
dit onderzoek.

Ten aanzien van de ruggenmergstimulator blijft deze in principe in situ nadat
de studie is afgerond. De ruggenmergstimulator wordt ingesteld op conventionele
stimulatie. tenzij de patient wenst dat de ruggenmerg stimulator verwijderd
wordt, dit kan besproken worden met de onderzoekers en uitgevoerd worden indien
gewenst. Wanneer er sprake zou zijn van een infectie van het device, dan zal
(een deel) van de ruggenmergstimulator verwijderd moeten worden. Hierbij is het
nog wel mogelijk om op een later moment een nieuwe ruggenmergstimulator te
plaatsen.