Activiteit van op Lorlatinib gebaseerde ALK resistente mutaties in het bloed in ALK positieve NSCLC patiënten die in het verleden zijn behandeld met een tweede generatie ALK inhibitor.

• Leeftijd >=18 jaar oud
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC met ALK
herschikking, bepaald door FISH assay (Abbott Molecular Inc) of door
Immunohistochemistry (IHC) (Ventana Inc) goedgekeurd door FDA. Vloeibare
biopsie is een aanvaardbare methode voor de diagnose van ALK-herschikking
indien er geen biopsie/cytologisch specimen overblijft.
• Stadium III (niet geschikt voor lokale therapie) of stadium IV (volgens UICC
TNM staging v8.0)
• WHO performance status (WHO PS) van 0-2
• Vorige behandeling met ten minste 1 tweede generatie ALK inhibitor. The
tweede generatie ALK TKI (inclusies maar niet gelimiteerd tot ceritinib,
alectinib, brigatinib) moet de laatste therapie zijn.
• Progressieve ziekte tijdens behandeling met een tweede generatie ALK
inhibitor nog voor de toediening van lorlatinib.
• Meetbare ziekte volgens de RECIST version 1.1 door computed tomography (CT)
of magnetic resonance imaging (MRI) van Borst/Abdomen/Pelvis en brain MRI
uitgevoerd binnen 28 dagen voor studie enrolment
• Ten minste 1 meetbare extracraniale lesie is benodigd.
• Collectie van bloedsample voor cohort allocatie.
Als het bloed sample niet kan worden verzameld (door bijvoorbeeld weigering van
de patiënt of een andere reden), is de patiënt niet geschikt voor deelname aan
de studie.
• Behandelde en/of onbehandelde brein of leptomeningeale metastases zullen
worden toegestaand als asymptomatische en/of gecontroleerde (stabiele dosering
van steroïden 7 dagen voor de start van lorlatinib behandeling
• Adequaat been merg en orgaan functie
• Vrouwen die vruchtbaar zijn moeten een negatief serum van de
zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voor de eerste dosering van lorlatinib
• Vrouwen die vruchtbaar zijn moeten een zeer effectieve niet-hormonale methode
van contraceptie tijdens de studie behandelingsperiode en voor ten minste 35
dagen na de laatste dosering van lorlatinib gebruiken. Als een hormonale
methode van contraceptie onomkoombaar is dan moet een condoom gebruikt worden
in combinatie met een hormonale methode.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die vruchtbaar zijn moeten
effectieve contraceptie gebruiken, inclusief een condoom, en mannelijke
patiënten met zwangere partners moeten condooms gebruiken, tijdens de studie
behandelingsperiode en voor ten minste 14 weken na de laatste dosering van
lorlatinib.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven moeten stoppen met
borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling en tot 7 dagen
na de laatste dosis lorlatinib.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur
van het onderzoek inclusief behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
inclusief follow-up.
• Voor patiëntregistratie moet schriftelijke toestemming worden gegeven volgens
ICH/GCP en nationale lokale voorschriften.

Registratie in de optionele prospectieve substudie:
• De patiënt heeft ten minste 6 maanden lang een
tweedegeneratie-ALK-TKI-behandeling gekregen (indien voorbehandeld met
crizotinib)
OF
• De patiënt heeft ten minste 12 maanden lang een
tweedegeneratie-ALK-TKI-behandeling gekregen (indien crizotinibnaïef)
• De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan de vereisten voor de
substudie, waaronder geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief opvolging
• Voordat een patiënt wordt ingeschreven, moet schriftelijke geïnformeerde
toestemming verkregen zijn, overeenkomstig de internationale conferentie voor
harmonisatie/goede klinische praktijk (ICH/GCP) en de nationale/lokale
regelgeving.

• Ruggenmergcompressie. Patiënten die een adequate behandeling hebben gekregen
(chirurgie of radiotherapie) en die de pijn en stabilisatie en / of herstel van
neurologische symptomen / functie gedurende de 3 weken voorafgaand aan de
studie adequaat onder controle hebben, zijn toegestaan
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studie. Volledige
wondgenezing van een grote operatie moet 3 weken vóór de eerste dosis
studiebehandeling hebben plaatsgevonden.
• Kleine chirurgische ingrepen (inclusief poortinbrenging, ongecompliceerde
tandextracties) zonder volledige wondgenezing uiterlijk 1 week voor de eerste
dosis studiebehandeling.
• Bestralingstherapie binnen 2 weken na binnenkomst van de studie
• Elke systemische antikankertherapie of een medicamenteuze behandeling
voltooid binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van lorlatinib (in het
geval van een klinisch significant risico op tumorflare volgens de beoordeling
van de onderzoeker, is discussie met EORTC vereist vóór inschrijving)
• onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie
• Actieve infectie die therapie vereist
• Bekende actieve hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV).
• Bekend menselijk immunodeficiëntievirus (HIV), of verworven
immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte
• Een van de volgende cardiale criteria:
• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (die actief is of zich heeft
voorgedaan <3 maanden voorafgaand aan de inschrijving): cerebrale vasculaire
ongevallen / beroerte, hartinfarct, instabiele angina, congestief hartfalen
(New York Heart Association Classificatieklasse >= II), tweedegraads of derde
-vrij AV-blok (tenzij gestimuleerd) of een AV-blok met PR> 220 msec
• Lopende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad >=2, ongecontroleerde
atriumfibrillatie van welke graad dan ook, bradycardie gedefinieerd als <50
slagen per minuut (tenzij de patiënt anders gezond is, zoals hardlopers over
lange afstand, enz.)
• Abnormale linkerventrikelejectiefractie (LVEF): LVEF <50% (beoordeeld door
MUGA of ECHO)
• Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of geschiedenis van
(niet-infectieuze) pneumonitis die orale of IV-steroïden (anders dan
COPD-exacerbatie) of huidige pneumonitis of huidig **bewijs van interstitiële
longziekte vereiste. Patiënten met een voorgeschiedenis van
stralingspneumonitis zijn niet uitgesloten
• Elke ernstige of ongecontroleerde acute of chronische medische of
psychiatrische aandoening, inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve
suïcidale ideeën of gedrag, chronisch alcoholisme, drugsverslaving of
laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met
deelname aan onderzoek of toediening van onderzoeksproducten of kan
interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en zou, naar het
oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet geschikt maken voor dit onderzoek
• Erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie
• Onvermogen om orale tabletten te slikken en / of vast te houden of een
verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van
lorlatinib aanzienlijk kan beïnvloeden (bijvoorbeeld ulceratieve ziekten,
ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met
verminderde intestinale absorptie)
• Bewijs van actieve hematologische of primaire kwaadaardige tumormaligniteit
(anders dan volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker, met succes
behandeld in situ carcinoom bijvoorbeeld in situ baarmoederhalskanker, volledig
gereseceerde en met succes behandelde papillaire schildklierkanker, of
gelokaliseerde en vermoedelijke genezen prostaatkanker) binnen de laatste 3 jaar
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor hulpstoffen van Lorlatinib
• Patiënten die momenteel minstens 3 plasmahalfwaardetijden van de sterke
CYP3A4 / 5-inductor ontvangen (of niet kunnen stoppen) voordat de behandeling
met lorlatinib wordt gestart) medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend
is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4 / 5
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische situatie die de
naleving van het studieprotocol en het follow-upschema mogelijk belemmert; deze
voorwaarden moeten vóór registratie in de proef met de patiënt worden besproken