Een fase 1, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van enkele en meervoudige oplopende doseringen van oraal toegediend GDC-8264 te bepalen en om het effect van voedsel op de farmacokinetiek van GDC-8264 in gezonde vrijwilligers te bepalen.

GDC-8264 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van ontstekingsziekten van de darmen (In het Engels Inflammatory
Bowel Disease [IBD]). IBD omvat twee hoofdaandoeningen: ulceratieve colitis en
de ziekte van Crohn. Deze ziekten worden gekenmerkt door chronische ontsteking
en verhoogde celdood in gedeelten van de darmen. Het maagdarmstelsel kan
daardoor niet meer normaal werken. Patiënten met IBD hebben daarom symptomen
zoals buikpijn, diarree en verminderde eetlust. Veel van deze patiënten
vereisen ziekenhuisopname en chirurgie In Nederland leiden ongeveer 1 op de 200
mensen aan deze ziekte. GDC-8264 werkt door celdood en ontsteking te voorkomen
door RIP1 kinase te blokkeren waardoor het niet meer werkt. Dit eiwit speelt
een belangrijke rol in het regelen van cel dood en daarom kan het remmen ervan
de ontsteking remmen.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
GDC-8264 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers
wordt toegediend. GDC-8264 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is
eerder wel in het laboratorium getest en op dieren. GDC-8264 wordt in
verschillende sterktes getest. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in
hoeverre GDC-8264 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden. De effecten
van GDC-8264 worden vergeleken met de effecten van een placebo.

DDI:
In tenminste 1 groep van het MAD gedeelte zullen we onderzoeken of GDC-8264
invloed kan hebben op hoe andere middelen door het lichaam worden verwerkt. Dit
wordt in het Engels een *drug-drug interaction* (DDI) onderzoek genoemd.
Hiervoor wordt GDC-8264 samen met midazolam gegeven. Midazolam is geen nieuw
medicijn; het wordt sinds het midden van de jaren tachtig in de klinische
praktijk gebruikt. Het is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van
slaapstoornissen en wordt soms ook gebruikt tijdens anesthesie. In dit
onderzoek zal midazolam worden gebruikt als een model om de activiteit van
CYP3A4 te meten, een enzym dat helpt om chemicaliën in het lichaam af te
breken. Eerst zullen we onderzoeken hoe snel uw lichaam midazolam afbreekt. Ten
tweede zullen we meten in hoeverre GDC-8264 dit afbraakproces beïnvloedt.

SAD:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilligers gedurende 6 dagen
(5 nachten) in het onderzoekscentrum zullen verblijven. Dit wordt gevolgd door
1 kort bezoek aan het onderzoekscentrum.
FE:
Het onderzoek al bestaan uit 3 perioden waarin de vrijwilligers elke keer 6
dagen (5 nachten) in het onderzoekscentrum zullen verblijven. Tussen deze
periodes in kunnen zij terug naar huis. Dit wordt gevolgd door 1 kort bezoek
aan het onderzoekscentrum.
MAD:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilligers gedurende maximaal
19 dagen (18 nachten) in het onderzoekscentrum zullen verblijven. Dit wordt
gevolgd door 2 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum.
DDI:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilligers gedurende maximaal
15 dagen (14 nachten) in het onderzoekscentrum zullen verblijven. Dit wordt
gevolgd door 2 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum.

De vrijwilligers krijgen een enkele of meervoudige dosering van GDC-8264 of placebo als tabletten via de mond met 240 milliliter water of als een suspensie. De startdosis is 5 mg. Midazolam wordt gegeven door middel van een spuit zonder naald in de mond, waarna het kan worden doorgeslikt. Men krijgt ook 200 mL water om de mond te spoelen en om door te slikken. Midazolam wordt gegeven nadat men 8 uur heeft gevast. Bovendien gaat het vasten door tot 4 uur na inname.Men krijgt twee enkele doses midazolam van elk 5 mg: eenmaal op Dag 1 en eenmaal op Dag 10.

Omdat GDC-8264 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van GDC-8264 bij mensen
bekend. GDC-8264 is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium en bij
dieren. Het onderzoeksmiddel werd over het algemeen goed verdragen en leidde
niet tot significante veranderingen in bloeddruk, hartslag, hart geleiding,
gedrag en ademhaling. Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule
kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.