Een open-label fase 3-uitbreidingsonderzoek naar Fostamatinib-dinatrium bij de behandeling van warme-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een verworven aandoening die zich
manifesteert door autoantilichamen gemedieerde vernietiging van de rode
bloedcellen (RBC). De geschatte incidentie is 0.8-3 op 100,000/jaar met een
sterftecijfer van 11%. AIHA is onderverdeeld in warm of koud, ongeveer 80% van
de gevallen zijn warme AIHA, en kunnen primair of secundair zijn aan een
onderliggende ziekte zoals auto-immuunziekte, 20%, lymfoproliferatieve
aandoening, 20%, of infecties en tumors.

De diagnose van AIHA wordt meestal gesteld wanneer hemolyse wordt geassocieerd
met een positieve directe antiglobulinetest (DAT), wat aangeeft dat RBC
autoantilichamen en/of complement-eiwitten aan rode bloedcellen zijn gebonden.
Aanvullende afwijkingen omvatten een verlaagd haptoglobine gehalte in serum,
een verhoogd indirect bilirubine
en een verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH).

De eerstelijnsbehandeling van AIHA bestaat meestal uit steroïden. Tot 85% van
de patienten zal hierop reageren, maar minder dan 20% van de patienten zal
genezen. Splenectomie is traditioneel de tweedelijnsbehandeling bij uitstek
voor deze ziekte, met langdurige respons bij 60-70% van de patienten. Andere
therapeutische behandelingen die kunnen worden gebruikt, na het falen van de
eerstelijnsbehandeling zijn rituximab, IVIg, cyclosporine, mycofenolaatmofetil,
azathioprine en cyclofosfamide. De beschikbaarheid van deze alternatieve
therapieën heeft de rol van splenectomie als voorkeurstweedelijnsbehandeling in
vraag gesteld.

Fc-receptor γ (FcRγ) signalering in monocyten en macrofagen speelt een
belangrijke rol bij de initiate en verspreiding van auto-immuunresponsen. De
activerende FcRγ is geassocieerd met een signalerende subeenheid, de FcRγ-keten
genoemd, waarvan de fosforylering na receptoractivatie resulteert in de
rekrutering en activering van milt tyrosinekinase (Syk). Syk is een belangrijk
onderdeel van het signaleringssysteem van geactiveerde Fc-receptoren, evenals
de B-celreceptor (BCR).

Aggregatie van de Fc-receptors, geïnduceerd door antilichaam-antigeencomplexen,
kan een groot aantal cellulaire functies activeren (waaronder degranulatie,
arachidonzuurmetabolisme, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiteit,
fagocytose en cytokinesecretie), afhankelijk van het celtype, en leidt tot
weefselschade en de verspreiding van ontstekingsreacties. FcRγis betrokken bij
de immuunvernietiging van RBC*s. Er wordt aangenomen dat een versnelde klaring
van circulerende IgGgecoate RBC*s via FcR-dragende macrofagen in de milt en
lever een pathogeen mechanisme is in AIHA. Fostamatinib (R788) is de prodrug
van R940406 (R406), een krachtige en relatief selective remmer van Syk en
bijgevolg van de FcR- en
BCR-signaalroutes. R406 remt Syk- en FcR-signalering bij concentraties die over
het algemeen worden bereikt met fostamatinib-doses van
100-150 mg tweemaal daags (b.i.d.) en hoger, en niet-klinische gegevens hebben
zijn activiteit in AIHA bevestigd.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
• Het evalueren van de veiligheid op lange termijn van fostamatinib bij
proefpersonen met warm-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie (wAIHA)

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het vergelijken van het aandeel proefpersonen met wAIHA, die een duurzame
hemoglobinerespons bereiken tussen degenen die in de ouderstudie gerandomiseerd
waren naar fostamatinib of placebo
• Het schatten van de duurzaamheid van de respons bij proefpersonen die
fostamatinib krijgen voor wAIHA.
• Het beoordelen van het gebruik van steroïden bij proefpersonen met wAIHA en
die behandeld worden met fostamatinib.

Dit is een multicentrisch, open-label fase 3-uitbreidingsonderzoek ter
evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid op lange termijn van
fostamatinib (R788) bij proefpersonen met wAIHA die 24 weken deelname in
onderzoek C-935788-057 hebben voltooid.

Alle proefpersonen zullen open-label fostamatinib ontvangen in de studie
C-935788-058.
Bij deelname aan het C-935788-058-onderzoek zullen proefpersonen die gelijk
wanneer tijdens het C-935788-057-onderzoek een hemoglobinerespons behaalden
(gedefinieerd als een hemoglobinegehalte van >10 g/dl en >=2 g/dl hoger dan de
waarde bij de baseline (dag 1) indien, in de afgelopen 4 weken, de
steroïdendosis gehandhaafd bleef op het baselineniveau en de noodmedicatie niet
werd toegediend), verdergaan aan hun dosis en regime van het bezoek in week 22
van het C-935788-057-onderzoek.

Alle andere proefpersonen die aan het uitbreidingsonderzoek beginnen, krijgen
aanvankelijk tweemaal daags oraal fostamatinib 100 mg. Vanaf week 4 zal de
aanvankelijke orale dosis fostamatinib 100 mg tweemaal daags worden verhoogd
tot fostamatinib 150 mg oraal tweemaal daags indien de proefpersonen naar het
oordeel van de onderzoeker het onderzoeksgeneesmiddel naar behoren hebben
verdragen.

Alle proefpersonen blijven geblindeerd voor hun behandelingstoewijzing in
onderzoek C-935788-057 (actief of placebo).

Het onderzoek zal beëindigd worden wanneer de laatste proefpersoon zijn/haar
laatste studiebezoek heeft afgelegd.

Alle patiënten ondergaan de volgende interventies: - Vitale parameters en lichamelijk onderzoek - Urine collectie - Zwangerschapstest (bij vrouwen die vruchtbaar zijn) - Bloedafnames voor veiligheid (hematologie en scheikunde) - Vragenlijsten

Potentiële risico-baten samenvatting
Niet-klinische gegevens ondersteunen het potentiële voordeel van fostamatinib,
een SYK-remmer, in warme AIHA (wAIHA). SYK speelt een centrale rol in de FcRγ-
dragende macrofaagklaring van circulerende IgG-gecoate RBC*s, waarvan wordt
aangenomen dat het een pathogeen mechanisme is in AIHA (paragraaf 3.1 van het
protocol). Toediening van Fostamatinib in een diermodel van wAIHA toonde
bescherming tegen bloedarmoede (paragraaf 3.2 van het protocol).
Zoals beschreven in sectie 3.4 van het protocol toonde een tussentijdse
gegevensafsluiting van het open label fase 2-onderzoek ter beoordeling van
fostamatinib bij de behandeling van wAIHA-patiëten die ten minste één
voorafgaande behandeling hadden gefaald, aan dat 8/17 proefpersonen (47%) in de
evalueerbare populatie voor werkzaamheid een respons vertoonde tijdens de
evaluatieperiode van 24 weken (ondergrens van het exacte
betrouwbaarheidsinterval van 95% is 23%); een extra proefpersoon voldeed aan de
responscriteria in de verlengingsperiode (na 24 weken doseren) voor een totale
respons van 53% (9/17) op fostamatinib (ondergrens van het exacte 95%
betrouwbaarheidsinterval is 31%). Uit voorlopige gegevens blijkt dus dat
wAIHA-patiënten die ten minste één voorafgaande behandeling hebben gefaald baat
kunnen hebben met fostamatinib.

De risico*s van fostamatinib zijn gekenmerkt en consistent overheen programma*s
met gezonde proefpersonen, en patiënten met ITP, reumatoïde artritis (RA),
maligniteiten, IgA-nefropathie en wAIHA (see de Investigator*s Brochure). De
meest voorkomende bijwerkingen zijn onder meer effecten op de bloeddruk,
verhoging van de levertransaminase, gastro-intestinale klachten (vooral
diarree) en neutrofielentelling. Deze bijwerkingen zijn meestal mild tot matig
van intensiteit. Ze zijn omkeerbaar en beheersbaar met passende
veiligheidscontrole, medische interventie en soms
dosisreductie, onderbreking of stopzetting van fostamatinib (zie details rond
Aageraden dosisaanpassingen en Management van specifieke bijwerkingen in
Appendix 1 van het protocol). De veiligheidsresultaten van de fase 2 wAIHA
tussentijdse gegevensafsluiting (beschreven in paragraaf 3.6.1 van het
protocol) zijn consistent met die in de volledige veiligheidsdatabase van
fostamatinib. Ernstige bijwerkingen in het fase 2-wAIHA-onderzoek waren vaak
gerelateerd aan de onderliggende ziekte of de behandeling en complicaties. Geen
van deze ernstige bijwerkingen werd door onderzoekers beoordeeld als
gerelateerd aan fostamatinib.

Kortom, het potentiële voordeel van de behandeling met fostamatinib bij
wAIHA-patiënten weegt zwaarder dan de risico*s en ondersteunt het uitvoeren van
een placebo-gecontrolleerd fase 3-onderzoek, gevolgd door een open-label
verlenging, bij deze indicatie.