Gepersonaliseerde Azitromycine/metronidAZole in combinatie met standaard inductie therapie, voor het bereiken van een microbioom structuur en metagenoom veranderingen geassocieerd met aanhoudende remissie bij kinderen met ziekte van Crohn: een pilot studie

De ziekte van Crohn (CD) omvat een groot gedeelte van de inflammatoire
darmaandoeningen (IBD), gekenmerkt door transmurale ontsteking door het
maag-darmkanaal, met vaak betrokkenheid van het ileum en het colon. Chronische
ontsteking in het maag-darmkanaal kan leiden tot progressieve weefselschade die
leidt tot ernstige complicaties die een operatie vereisen, waaronder abdominale
abcessen, fistels en darmvernauwingen. CD is zeer heterogeen met betrekking tot
de leeftijd van aanvang, de locatie van de ziekte (met de anatomische omvang)
en het gedrag (zoals inflammatoire of stricturerende / penetrerende ziekte).
Het ziekteverloop is ook zeer variabel bij patiënten met sommigen die chronisch
actieve ernstige ziekte ervaren, terwijl anderen intermitterende periodes van
klinische remissie en verergering van de ziekte hebben (d.w.z. *flares*).
Patiënten reageren ook zeer variabel op therapie, alleen zijn de redenen
hiervoor nog niet volledig begrepen.

De huidige behandelingen voor CD zijn niet alleen bedoeld om de symptomen te
beheersen, maar ook om klinische remissie en mucosale genezing (diepe remissie)
te handhaven. Onlangs bleek het Crohn's Disease Exclusion dieet geassocieerd te
zijn met een vergelijkbare werkzaamheid maar superieure tolerantie en behoud
van remissie vergeleken met exclusieve enterale voeding in een gerandomiseerde
studie. Corticosteroïden, enterale voeding, thiopurines, methotrexaat en
biologische middelen (zoals monoklonale antilichamen tegen
tumornecrosefactor-α: *anti-TNF*) zijn effectief om ontstekingsactiviteit te
moduleren, maar chirurgie is vaak nog steeds vereist.

De exacte oorzaak van CD is onduidelijk, maar het huidige denken is dat ziekte
het gevolg is van een gebrekkige of ongepaste activering van de mucosale
immuunsysteemreactie op commensale darmmicrobiota, ofwel het darmmicrobioom.
Bepaalde bacteriën kunnen zich hechten aan epitheelcellen van het ontstoken
slijmvlies en granulomen binnendringen om te repliceren in macrofaag
fagolysosomen. Talrijke CD-gevoeligheidsgenen zijn betrokken bij routes die
aangeboren immuniteit, herkenning van bacteriële pathogenen en behandeling van
intracellulaire bacteriën regelen.

Het gebied van microbioomonderzoek is de afgelopen jaren exponentieel gegroeid.
Studies met behulp van next-generation sequencing en nieuwe bioinformatica
benaderingen zijn begonnen met het karakteriseren van fundamentele verschillen
in het darmmicrobioom bij kinderen (en volwassenen) met CD versus gezonde
controles. Het ileum en de dikke darm zijn dichtbevolkt met een verscheidenheid
aan metabolisch actieve bacteriën die interageren met het immuunsysteem van de
gastheer. De collectieve genomische inhoud van het microbioom - het metagenoom
- bevat naar schatting ten minste 100 keer meer genen dan het menselijke
genoom. De invloed van het microbioom op ziektepathogenese en progressie bij CD
is een belangrijk aandachtsgebied van het onderzoek, omdat een uitsplitsing van
de balans tussen beschermende en schadelijke bacteriën ('dysbiose' genoemd) de
huidige heersende hypothese is voor de ontwikkeling van CD. Dierstudies hebben
aangetoond dat bacteriële belasting en de samenstelling van
bacteriegemeenschappen zowel de plaats als de mate van ontsteking in het
maag-darmkanaal kunnen beïnvloeden. Verschillende studies die microbiële
profilering en diepgaande sequentietechnieken toepassen op het collectieve
DNA-gehalte van darmmicrobiota (d.w.z. microbioom) van CD-patiënten hebben
verschillende microbioomprofielen aangetoond die zijn geassocieerd met
verschillende klinische resultaten of reacties op de behandeling.

De waarschijnlijke rol voor bacteriën bij het veroorzaken van ziekteactiviteit
impliceert dat antibiotica een rol kunnen spelen bij CD-therapie. Hoewel
verschillende meta-analyses het gebruik van antibiotica ondersteunen bij het
beheersen van luminale ontsteking, zijn de resultaten van individuele
onderzoeken tot nu toe heterogeen. Onlangs is gevonden dat een combinatie van
azithromycine/metronidazol superieur is aan alleen metronidazol voor inductie
van remissie en verbetering van fecale calprotectine. De individuele responsen
op deze antibioticabehandeling waren echter variabel en lieten zien dat het
percentage klinische respons gelijk was aan dat van remissie. Dit 'alles of
niets'-fenomeen suggereert dat het effect van antibiotica afhankelijk kan zijn
van het type microbiota in de darm en hun gevoeligheid voor antibiotica.

Het primaire doel is het evalueren van de potentiële werkzaamheid van
gepersonaliseerde adjunctieve antibiotische therapie voor het handhaven van de
klinische remissie bij pediatrische patiënten die CDED-inductietherapie
ondergaan voor milde tot matige ziekte van Crohn die een terugval-geassocieerd
microbioomprofiel hebben.

De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van de potentiële werkzaamheid
van gepersonaliseerde adjunctieve antibiotische therapie bij het verbeteren van
patiënt-gerapporteerde outcome, componenten van vastgestelde ziekteactiviteit
bij remissie, evenals 'biochemische' remissie bij pediatrische patiënten die
CDED inductietherapie ondergaan voor milde tot matige ziekte van Crohn met een
relaps-geassocieerd microbioomprofiel.

Het verkennende doel is om de relatie tussen veranderingen in de samenstelling
van het microbioom van het onderwerp en veranderingen in ziekteactiviteit in de
tijd te onderzoeken.

Dit is een multi-center, gerandomiseerde, gecontroleerde open-label add-on
pilot studie met als doel om de werkzaamheid van gepersonaliseerde aanvullende
antibiotica (azitromycine + metronidazol) therapie boven op inductietherapie te
evalueren bij pediatrische patiënten met milde tot matige ziekte van Crohn (CD)
die een terugval-gebonden microbioomprofiel hebben. De studiehypothese is dat
adjunctieve antibioticatherapie de klinische respons op CDED-inductietherapie
zal verbeteren in een subgroep van CD-patiënten met een met
terugval-geassocieerd microbioomprofiel. Dit is een add-on trial voor
proefpersonen die al CDED-krijgen. Er zullen geen placebo*s zijn.

Voorafgaand aan het starten van gouden standaard inductietherapie in week 0,
zullen proefpersonen een baseline faeces monster verstrekken dat zal worden
gescreend op microbioomprofielen geassocieerd met het risico op terugval
volgens een vastgesteld statistisch model.
In week 4 worden proefpersonen met een terugval-geassocieerd microbioom
gerandomiseerd in een controle-arm die nog 8 weken CDED-inductietherapie zal
blijven ontvangen, of een behandelingsarm die aanvullende antibiotische
therapie krijgt naast het blijven ontvangen van CDED inductietherapie gedurende
nog eens 8 weken. Patiënten die geen terugval-geassocieerd microbioom hebben,
zullen een afzonderlijke controle-arm ingaan die gouden
standaard-inductietherapie zal blijven ontvangen en gegevens zullen verzamelen
voor verkennende doeleinden. Patiënten die niet in klinische remissie zijn
tegen week 4 zullen antibiotica-therapie ontvangen ongeacht de microbioom
profiel bij aanvang. De proefpersonen worden nog 40 weken na de
behandelingsperiode gevolgd (in totaal 52 weken).

Antibiotica worden in de interventie groep oraal toegediend gedurende een periode van 8 weken. Azithromycine wordt toegediend in een dosis van 7,5 mg / kg tot een maximum van 500 mg / dag gedurende 5 opeenvolgende dagen per week gedurende de eerste 4 weken en daarna 3 opeenvolgende dagen / week gedurende 4 weken. Metronidazol wordt tweemaal daags 10 mg / kg toegediend tot maximaal 1000 mg / dag gedurende 8 weken.

De beschikbare informatie suggereert dat de huidige klinische studie een
aanvaardbare risico-batenverhouding heeft.

Ongeveer 50% van de pediatrische patiënten met CD zal terugvallen binnen een
jaar na het starten van inductietherapie. Dit vereist herhaalde inductie-kuren
en / of escalatie in behandeling. Patiënten in de antibiotica groep van deze
studie zullen standaardtherapie ontvangen en hebben dus een vergelijkbaar
risico op terugval als personen in de controle-armen. In groep C (proefpersonen
die geen remissie bereiken met nutritionele inductietherapie alleen) zal er
geen randomisatie zijn en zullen antibiotica worden gegeven als aanvullende
inductiebehandeling.

Het risico op zeldzame, maar ernstige, hartgerelateerde bijwerkingen van
azitromycine wordt geminimaliseerd door patiënten te screenen op
hartritmestoornissen voorafgaand aan toediening van antibiotica. Metronidazol
vormt een minimaal risico voor de proefpersonen en wordt routinematig gebruikt
bij deze pediatrische populatie. De veiligheidsbewakingsmethoden die door dit
protocol worden toegepast, zijn voldoende om de veiligheid van de proefpersonen
te beschermen en alle verwachte ongewenste voorvallen op te sporen.

Patiënten in de antibiotica groep kunnen direct gezondheidsvoordeel ervaren
door de studiebehandeling door hun risico op terugval te verminderen, waardoor
extra darmschade evenals extra immuunonderdrukking of chirurgie kan worden
vermeden. Er is geen extra direct voordeel voor proefpersonen in de
referentiearmen omdat zij standaardzorg krijgen. De opgedane kennis uit deze
studie zou kunnen leiden tot verbeterde behandelmethoden voor een subgroep van
patiënten met een relaps-geassocieerd microbioomprofiel.