Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515625-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het hoofddoel van de studie is onderzoeken of doxapram veilig en effectief is in het verminderen van de samengestelde uitkomst…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtwegaandoeningen bij neonaten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomst is overlijden of ernstige beperking op de gecorrigeerde
leeftijd van 2 jaar.
(of overleving zonder ernstige beperking)
Beperking zal gedefinieerd worden als 1 of meer van onderstaande punten:
- Cognitieve vertraging (Mental Development Index score <85 (1 SD onder het
gemiddelde van 100) op de Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID
III scores)
- Cerebrale parese (gediagnostiseerd als het kind een non-progressieve
verstoring had gekarakteriseerd door een abnormale spierspanning en een
verminderde controle of bereik van bewegingen, bepaald met de Gross Moto
Function Classification System)
- Ernstig gehoorsverlies (met behulp van audiometrie)
- Bilaterale blindheid (gedefinieerd als een corrected visual acuity < 20/200)
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomsten op korte termijn zijn (internationale definities zoals beschreven in
de National registration guidelines zullen gebruikt worden):
- BPD op een postmenstruele leeftijd van 36 weken volgens de NICHD criteria
- Overlijden op een postmenstruele leeftijd van 36 weken en bij
ziekenhuisontslag (ziekenhuis overlijden)
- Gecombineerde uitkomst van overlijden of BPD op een postmenstruele leeftijd
van 36 weken
- Neonatale comorbiditeiten op korte termijn:
o Incidentie van endotracheale intubaties na de start van de studie
medicatie,
o Aantal dagen aan de invasieve ventilatie,
o Aantal dagen beademingsondersteuning (non-invasieve ventilatie, CPAP,
humidified high flow),
o Aantal dagen met extra toegediende zuurstof,
o Opnameduur op de intensive care
o Cumulatief aantal apneus, aantal incidenten geassocieerd met
bradycardie (optioneel)
o Incidentie van late-onset sepsis (positieve kweek of klinische
verdenking) na inclusie,
o Solitaire darmperforatie
o necrotizerende enterocolitis > stage 2 volgens Bell,
o IVH
o PVL
o Groei, lengte, hoofdomtrek op de postmenstruele leeftijd van 36 weken
o retinopatie van prematuriteit
- Aanvullende uitkomsten op een gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar:
o Heropname sinds het eerste ontslag
o Gewicht, lengte en hoofdomtrek op 24 maanden gecorrigeerde leeftijd
o Gedragsproblemen (Child Behavior Checklist)
- Ouder gerapporteerde uitkomsten met de PARCA-R vragenlijst
- Het vervolgen op lange termijn op de leeftijd van 5.5 en 8 jaar om te lange
termijn effecten op de neurologische ontwikkeling (inclusief sub-scores van de
primaire uitkomst zoals de Bayley III Scales), gezondheid, kwaliteit van leven.
Achtergrond van het onderzoek
Prematuren hebben een hoog risico op respiratoir falen door onderontwikkeling
van het respiratoire systeem. Respiratoir falen is veroorzaakt door een
aangetaste longfunctie en een verminderde controle over de ademhaling. Een
verminderde longfunctie resulteert in een mindere gasuitwisseling en een
verhoogde ademarbeid. Een verminderde controle over de ademhaling leidt tot
'apneus door prematuriteit (AOP)' wat weer kan leiden tot hypoxemie en
bradycardie. Hypoxemie en bradycardie kan schadelijk voor de ontwikkeling van
een prematuur, vooral op het centrale zenuwstelsel.
Kinderen worden behandeld met non-invasieve ademhalingsondersteuning en
caffeïne om hypoxemie te voorkomen. Ondanks deze behandelingen komt AOP nog
steeds voor bij veel prematuren waardoor invasieve mechanische ventilatie nodig
is. Dit resulteert in complete afname van de AOP, maar het nadeel van invasieve
mechanische ventilatie is het grote risico op chonische longziekte en een
verminderde neurologische uitkomst. Daarom is wordt er tegenwoordig gepleit om
invasieve ventilatie te beperken in prematuren.
Doxapram is een respiratoire stimulant die off-label gegeven wordt om AOP te
behandelen. Doxapram, als aanvullende behandeling, lijkt effectief te zijn in
het behandelen van AOP en het voorkomen van invasieve mechanische ventilatie.
Er is echter geen adequaat trial met voldoende power die de effectiviteit en
veiligheid van doxapram in deze setting onderzocht heeft. Het is daarom
onbekend of een prematuur voordeel heeft van de behandeling met doxapram op de
lange termijn.
De hypothese van deze studie is dat doxapram prematuren beschermd voor
invasieve ventilatie (en gerelateerde longziekte) en hypoxemie door AOP (en
gerelateerde verminderde hersenontwikkeling). Op deze manier zullen de lange
termijn uitkomsten verbeteren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515625-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het hoofddoel van de studie is onderzoeken of doxapram veilig en effectief is
in het verminderen van de samengestelde uitkomst overlijden en een
verslechterde neurologische ontwikkeling/ernstig disfunctioneren op een
gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar vergeleken met een placebo.
Onderzoeksopzet
Multicentrum, dubbel blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, superieur
onderzoek in neonatale intensive care units in Nederland en België met 8 jaar
follow-up. Na schriftelijke toestemming van ouders voor deelname zullen de
patiënten gerandomiseerd worden in de doxapram arm of de placebo arm.
Stratificatie van de randomisatie wordt gedaan op basis van de centra en een
zwangerschapsduur < of >= 26 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geblindeerde, continue infusie van doxapram of placebo (5% glucose) zo lang als nodig is. Therapie wordt verlaagd of gestopt gebaseerd op de conditie van de patiënten. Als endotracheale intubatie nodig is zal de studiemedicatie gestopt worden. Na extubatie de studiemedicatie kan mogelijk weer gestart worden. Een switch naar gastro-enterale toediening is toegestaan als IV-toegang niet meer nodig is voor andere redenen.
Inschatting van belasting en risico
Doxapram wordt al frequent gebruikt in onze NICU's, terwijl informatie over de
veiligheid en de lange termijn effectiviteit mist. Hoewel doxapram effectief
lijkt te zijn in het voorkomen van endotracheale intubatie, moeten lange
termijn veiligheid en effectiviteit onderzocht worden. Bijwerkingen zullen in
deze studie worden gemonitord. Naast de infusie van studiemedicatie zijn er
geen andere studie gerelateerde interventies. Alle uitkomstmaten worden al
verzameld in de standaardzorg. In een gedeelte van de patiënten zal de doxapram
concentratie in het plasma worden bepaald om het doxapram PK model te
valideren. Bloed zal alleen verzameld worden tijdens de routine afnames, met
een maximale hoeveelheid van 0.6 ml. Een uitgebreide economische evaluatie zal
uitgevoerd worden. In het nationale protocol voor prematuren wordt een
follow-up op de leeftijd van 2, 5.5. en 8 jaar geadviseerd, net als in deze
studie. Aanvullende vragenlijsten zullen afgenomen worden om de kwaliteit van
leven van patiënten en hun ouders te bepalen.
Publiek
Wytemaweg 90
Rotterdam 3015 CN
NL
Wetenschappelijk
Wytemaweg 90
Rotterdam 3015 CN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om geschikt te zijn voor inclusie in de studie moet een patiënt aan de volgende
criteria voldoen:
- Opgenomen op de NICU op een van de deelnemende centra
- Schriftelijke toestemming van beide ouders of verzorgers
- Zwangerschapduur bij geboorte <29 weken
- Adequate therapie met coffeïne
- Optimaal non-invasieve support met nasale CPAP of ventilatie ((S)NIPPV,
NIV-NAVA, BIPAP/Duopap, SIPAP)
- Apneus waarvoor een medische interventie (het starten van doxapram indien
niet in studie) nodig is volgens de behandelend arts (*)
(*)
De variabiliteit is aanzienlijk tussen verschillende centra en artsen om de
frequentie en duur van een apneu te beoordelen als onacceptabel waarvoor een
interventie (doxapram of intubatie) nodig is. Om deze reden hebben we voor een
pragmatische studie opzet gekozen waarbij de inclusie criteria minder strikt
zijn.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een potentiële deelnemer die aan een van onderstaande criteria voldoet, zal
geëxcludeerd worden van deelname aan de studie:
- Eerder gebruik van open-label doxapram
- Gebruik van theophylline (om doxapram te vervangen)
- Chomosomale defecten (bijv. trisomie 13, 18 of 21)
- Grote congenitale afwijkingen die:
• longfunctie aantasten (e.g. surfactant eiwit deficiënties,
congenitale hernia diaphragmatica)
• resulteren in een chronisch ventilatie probleem (bijv. Pierre Robin
sequentie)
• het risico op overlijden of een ernstig verstoorde neurologische
ontwikkeling verhogen (congenitale cerebrale malformaties, chromosomale
abnormaliteiten
- palliatieve zorg of behandelgrenzen door een verhoogd risico op een
verslechterde uitkomst
* Overwegingen:
Verschillende aandoeningen, zoals sepsis, pneumonie, necrotiserende
enterocolitis (NEC) en patent ductus ateriosus (PDA) kunnen gepaard gaan met
apneus en respiratoir falen. Het onderscheidt maken van apneus die veroorzaakt
zijn door prematuriteit is moeilijk of zelfs onmogelijk. Daarom is verdenking
op een van deze aandoeningen geen exclusie criterium. Een systemische ziekte
kan weer wel resulteren in een besluit om de patiënt primair te intuberen en om
de patiënt niet in het onderzoek te includeren op dat moment. Deze beslissing
is wordt overgelaten aan de behandelend arts en het medische team.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-515625-29-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-003666-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCTvolgt |
| CCMO | NL72125.078.19 |