Deze studie zal de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van RO7234292 bij patiënten met de ZvH evalueren. Daarnaast zal de studie langetermijngegevens opleveren over de werkzaamheid, immunogeniciteit, blootstelling en biomarkers van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het veiligheidsdoel voor dit onderzoek is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van RO7234292 op basis van de volgende eindpunten:
- Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst is bepaald volgens de
ernstschaal voor bijwerkingen (zie tabel 3)
- Verandering van baseline in gerichte vitale functies
- Verandering ten opzichte van baseline in fysieke bevindingen
- Verandering ten opzichte van baseline in neurologische bevindingen
- Verandering ten opzichte van baseline in gedragsbevindingen, zoals beoordeeld
door de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
- Verandering ten opzichte van baseline in cognitie
- Verandering ten opzichte van baseline in gerichte ECG-resultaten
- Verandering ten opzichte van baseline in gerichte klinische
laboratoriumtestresultaten
- Verband tussen wijziging van laboratoriumparameters en op veiligheid gerichte
eindpunten
- Verband tussen wijziging in magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
paramters en op veiligheid gerichte eindpunten
Secundaire uitkomstmaten
werkzaamheid:
- Verandering ten opzichte van baseline in de samengestelde Unified
Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) -score zoals elke 16 weken beoordeeld
- Verandering van baseline in scores voor de volgende individuele schalen zoals
elke 16 weken beoordeeld:
- Total Functional Capacity Scale (TFC)
- Totale motorscore (TMS)
- Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
- Stroop Word Reading (SWR) -test
- Verandering ten opzichte van baseline in de Clinical Global Impression,
Severity Scale (CGI-S) -score zoals elke 16 weken beoordeeld
- Aandeel patiënten met een ongewijzigde of verbeterde score op de Clinical
Global Impression, Change Scale (CGI-C) -score vanaf de uitgangswaarde, zoals
elke 16 weken beoordeeld
- Verandering ten opzichte van baseline in de Huntington's Disease Daily
Activities Scale (HD-DAS) -score zoals elke 16 weken beoordeeld
- Verandering van baseline in de sensorgebaseerde metingen verzameld door de
Roche HD mobiele applicatie (app; smartphone en draagbaar aan de pols) zoals
elke 16 weken beoordeeld
Zie protocol sectie 2.2 - 2.6 voor details over de verkennende
farmacokinetische, immunogeniciteit, biomarker en gezondheidsstatus
doelstellingen
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Huntington (HD) is een autosomale dominante neurodegeneratieve
ziekte, veroorzaakt door een expansie van CAG-
herhalingen in exon 1 van het Huntingtin HTT-gen op chromosoom 4, dat codeert
voor een mutant huntingtine (mHTT) -eiwit. Op
basis van niet-klinisch en klinisch bewijs wordt mHTT beschouwd als de primaire
driver van HD-pathofysiologie. Personen die
minstens 40 CAG-herhalingen hebben, ervaren onvermijdelijk progressieve
motorische, cognitieve en functionele achteruitgang in
het volwassen leven, met een gemiddelde leeftijd of een motorische onset van 45
jaar. Het gemiddelde ziekteverloop daarna is
ongeveer 10-20 jaar, waarbij longontsteking, hartfalen of andere complicaties
vaak worden gezien als de doodsoorzaak. Personen
met een terminale ziekte hebben een volledige lichamelijke beperking en een
vergaand gewichtsverlies.
Tot op heden zijn er geen goedgekeurde behandelingen die de klinische
progressie van de ZvH kunnen vertragen of stoppen.
Zie sectie 1 van het protocol voor meer informatie
Doel van het onderzoek
Deze studie zal de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
RO7234292 bij patiënten met de ZvH evalueren. Daarnaast zal de studie
langetermijngegevens opleveren over de werkzaamheid, immunogeniciteit,
blootstelling en biomarkers van RO7234292. Specifieke doelstellingen en
bijbehorende eindpunten voor de studie worden hieronder uiteengezet. Zie sectie
2 van het protocol
Onderzoeksopzet
Alleen patiënten die hebben deelgenomen aan een door Roche gesponsord of door
Genentech gesponsord onderzoek bij de ZvH voor het
RO7234292-ontwikkelingsprogramma dat voorzag in deelname aan een OLE-onderzoek,
komen in aanmerking voor dit OLE-onderzoek. De deelname aan het onderzoek moet
plaatsvinden op het moment dat de patiënt de deelname aan een van de voorgaande
onderzoeken voltooit. Na voltooiing van het inclusiebezoek ontvangen in
aanmerking komende patiënten 120 mg RO7234292 Q8W (RO7234292 Q8W-arm) of 120 mg
RO7234292 Q16W (RO7234292 Q16W-arm) door bolus-IT-injectie.
Zie sectie 3 van het protocol
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten in dit onderzoek worden behandeld met 120 mg RO7234292 Q8W of 120 mg RO7234292 Q16W en worden toegewezen aan de behandeling zoals beschreven in tabel 1 van het protocol NB: Met ingang van 22 maart is de onderzoeksbehandeling voor patiënten tot nader bericht stopgezet.
Inschatting van belasting en risico
RO7234292 is in beperkte mate onderzocht bij mensen; 15 maanden bij 46
proefpersonen (situatie op 18 juli 2019). Proefpersonen ontvingen een
behandelregime van ofwel elke 4 weken (Q4W, 23 proefpersonen) ofwel elke 8
weken (Q8W, 23 proefpersonen). De bijwerkingen en afwijkingen van bloedwaarden
die hieronder genoemd worden, zijn gebaseerd op onderzoek bij mensen en
laboratoriumonderzoek met RO7234292, kennis over vergelijkbare middelen of
theoretische risico's. Er kunnen ook bijwerkingen optreden die op dit moment
nog niet bekend zijn.
* Vallen, tenminste eenmaal gedurende het onderzoek (werd bij 18 Q4W
proefpersonen en 10 Q8W proefpersonen gezien).
* Pijn na een ruggenprik (werd bij 7 Q4W proefpersonen en 12 Q8W proefpersonen
gezien) en andere klachten na een ruggenprik (bijvoorbeeld hoofdpijn en
misselijkheid (post-lumbaalpunctie syndroom); werd bij 13 Q4W proefpersonen en
12 Q8W proefpersonen gezien).
* Toename van het aantal witte bloedcellen in de vloeistof rondom het
ruggenmerg en de hersenen, die kan duiden op een ontsteking door de ruggenprik
of het onderzoeksmiddel (gezien bij 15 Q4W proefpersonen en 8 Q8W
proefpersonen).
* Toename van het aantal eiwitten in de vloeistof rondom het ruggenmerg en de
hersenen, wat kan wijzen op een ontsteking door de ruggenprik of het
onderzoeksmiddel (gezien bij 17 Q4W proefpersonen en 6 Q8W proefpersonen).
* Waargenomen veranderingen in looppatroon of lopen (bij 6 Q4W proefpersonen).
* Ontsteking van de spinale zenuwwortels (radiculopathie/radiculitis), wat kan
leiden tot veranderde reflexen, motorische of sensorische symptomen (lumbale
radiculopathie gezien bij 2 proefpersonen in de Q4W groep die reflexverlies van
de enkel hadden, zonder motorische of sensorische symptomen).
* Veranderingen waargenomen in spierkracht, veranderingen in enkelreflexen,
moeite met het houden van balans, en enkele tijdelijke veranderingen in
sensorische functie (1 proefpersoon in de Q4W groep).
* Moeilijkheden met spraak en coördinatie (1 proefpersoon in de Q4W groep)
waarvan de onderzoeker het beschouwd als niet gerelateerd aan RO7234292
* Overmatige ophoping van vloeistof rond de hersenen (ventriculaire
vergroting), wat mogelijk kan leiden tot veranderingen in denken, lopen (1 Q4W
proefpersoon) en/of urine-incontinentie.
Publiek
Beneluxlaan 2a 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Getekend ICF
- Eerdere inschrijving in een door Roche gesponsord of door Genentech
gesponsord onderzoek in HD voor het RO7234292-ontwikkelingsprogramma dat
voorzag in deelname aan een OLE-onderzoek
- In staat zijn en bereidheid om te voldoen aan het studieprotocol inclusief
het bezoekschema en alle beoordelingen, naar het oordeel van de onderzoeker
- Mogelijkheid om MRI-scans te ondergaan en te tolereren (bijv. Geen
claustrofobie, geen ernstige chorea of **andere aandoening die MRI-scans
uitsluit of het scannen ondraaglijk maakt voor de patiënt, geen
MRI-incompatibele spiraaltjes, metalen beugels of andere metalen implantaten)
- Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: instemmen met onthouding (afzien van
heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken tijdens de
behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel
- Voor mannen: instemmen met onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap)
of een condoom te gebruiken, en ermee instemmen om geen sperma te doneren
tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van
het onderzoeksgeneesmiddel om blootstelling van het embryo te voorkomen
De volgende inclusiescriteria zijn alleen van toepassing op patiënten die in
aanmerking kwamen voor onderzoek BN40423 (GENERATION HD1), maar niet
gerandomiseerd waren vanwege logistieke uitdagingen als gevolg van de
COVID-19-pandemie:
- Leeftijd 25 t/m 65 jaar, op het moment van ondertekening van ICF en op het
moment van toediening van de eerste dosis
- Manifeste ZvH-diagnose, gedefinieerd als een diagnostisch
betrouwbaarheidsniveau (DCL) -score van 4
- Onafhankelijkheidsschaal (IS) -score> = 70
- Genetisch bevestigde ziekte door directe DNA-testen met een CAG-Age product
(CAP) -score> 400
- Mogelijkheid om de woorden rood, blauw en groen in de moedertaal te lezen
- Mogelijkheid om zelfstandig zonder stok of rollator te lopen en dagelijks
zonder rolstoel te bewegen, zoals bepaald bij screening en baseline bezoek
- Body mass index 16-32 kg / m2; totaal lichaamsgewicht> 40 kg
- Mogelijkheid om MRI-scans te ondergaan en te tolereren
- In staat zijn om bloedafnames en LP's te verdragen.
- Creatinineklaring (CrCl)> = 60 ml / min
- Vermogen en bereidheid, naar het oordeel van de onderzoeker, om alle aspecten
van het protocol na te leven, inclusief het invullen van interviews en
vragenlijsten voor de duur van het onderzoek
- Stabiele medische, psychiatrische en neurologische status gedurende ten
minste 12 weken voorafgaand aan screening en op het moment van inschrijving
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Intrekking van toestemming uit het voorgaande onderzoek
- Permanente stopzetting van RO7234292 vanwege veiligheidsproblemen
gerelateerd aan het onderzoeksmiddel tijdens het voorgaande onderzoek of het
voldoen aan de criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling die in
het vorige onderzoek zijn gespecificeerd op het moment van inschrijving in dit
onderzoek
- Een lopend, onopgelost, klinisch significant medisch probleem dat naar het
oordeel van de onderzoeker het voor de patiënt onveilig zou maken om deel te
nemen aan dit onderzoek
- Antiplatelet- of anticoagulantia binnen 14 dagen voorafgaand aan opname of
verwacht gebruik tijdens de studie, inclusief, maar niet beperkt tot, aspirine
(tenzij & lt; = 81 mg / dag), clopidogrel, dipyridamol, warfarine, dabigatran,
rivaroxaban en apixaban
- Geschiedenis van bloedingdiathese of coagulopathie
- Minder bloedplaatjes dan de ondergrens van normaal
- Gelijktijdige deelname aan een therapeutisch klinisch onderzoek (behalve
het voorgaande onderzoek)
- Studiebehandeling (RO7234292) is commercieel beschikbaar in het land van de
patiënt voor de patiëntspecifieke ziekte en is toegankelijk voor de patiënt
- Zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden
tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel
De volgende exclusiecriteria zijn alleen van toepassing op patiënten die in
aanmerking kwamen voor onderzoek BN40423 (GENERATION HD1) maar niet
gerandomiseerd waren vanwege logistieke uitdagingen als gevolg van de
COVID-19-pandemie:
- Geschiedenis van poging tot zelfmoord of zelfmoordgedachten met plan (d.w.z.
actieve zelfmoordgedachten) waarvoor ziekenhuisbezoek en / of verandering in
zorgniveau binnen 12 maanden voorafgaand aan screening vereist was
- Huidige actieve psychose, verwarde toestand of gewelddadig gedrag
- Elke ernstige medische aandoening of klinisch significant afwijkende
laboratoriumuitslagen, of afwijking van de vitale functies of claustrofobie bij
screening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van de
patiënt aan en voltooiing van het onderzoek onmogelijk maakt
- Voorgeschiedenis bekend bij de onderzoeker of aanwezigheid van een abnormaal
ECG dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is, inclusief
volledige linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads atrioventriculair
hartblok of bewijs van eerder myocardinfarct
- Levenslange klinische diagnose van chronische migraine
- Aanwezigheid van een geïmplanteerde shunt voor de drainage van CSF of een
geïmplanteerde CNS-katheter
- Positief voor hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-oppervlakteantigeen
(HBsAg) bij screening
- Bekende HIV-infectie
- Huidig **of eerder gebruik van een ASO (inclusief small interfering RNA)
- Huidig **of eerder gebruik van antipsychotica die zijn voorgeschreven voor
een primaire onafhankelijke psychotische stoornis (bijv. Schizofrenie,
schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis type I, ernstig met psychotische
kenmerken), cholinesteraseremmers, memantine, amantadine of riluzol binnen 12
weken na de start van studiebehandeling
- Behandeling met onderzoekstherapie binnen 4 weken of 5
eliminatiehalfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan screening,
afhankelijk van welke langer is
- Geschiedenis van gentherapie, celtransplantatie of elke experimentele
hersenoperatie
- Drugs (d.w.z. cannabis, opioïde, stimulerend middel, hallucinogeen, designer)
en / of alcoholmisbruik of psychologische of fysiologische afhankelijkheid
binnen 12 maanden voorafgaand aan screening, volgens het oordeel van de
onderzoeker
- Slechte perifere veneuze toegang
- Scoliose of spinale misvorming of een operatie waardoor IT-injectie niet
haalbaar is in een poliklinische setting en mogelijk de distributie van
RO7234292 naar de neuraxis verstoort
- Een infectie waarvoor orale of intraveneuze antibiotica nodig zijn binnen 14
dagen voorafgaand aan screening en voorafgaand aan randomisatie
- Antiretrovirale medicatie, inclusief antiretrovirale medicatie die als
profylaxe wordt ingenomen binnen 12 maanden na inschrijving voor het onderzoek
- Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve basaal- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals
dat met succes is behandeld
- Bestaande intra-axiale of extra-axiale laesies (bijv. Tumor, arterioveneuze
malformatie, meningeomen, hydrocefalus, subduraal hematoom) zoals beoordeeld
door een centraal gelezen MRI-scan tijdens de screeningperiode
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003898-94-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03842969 |
| CCMO | NL73989.000.20 |