Een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase 3-onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van lanadelumab voor de preventie van acute aanvallen van non-histaminerg angio-oedeem met normale C1-remmer (C1-INH)

Angio-oedeem is een langdurige, levensbedreigende ziekte die wordt veroorzaakt
door genetische veranderingen in het C1-INH-eiwit. Angio-oedeem omvat
onvoorspelbare, onregelmatige aanvallen van oedeem onder de huid of de spieren
van het gezicht, de keel, de darmen, de armen, de benen en/of de genitaliën.
Lanadelumab is in de VS en de EU goedgekeurd voor gebruik voor het voorkomen
van aanvallen bij hereditair angio-oedeem, een ander type angio-oedeem.
De exacte gebeurtenissen waardoor een HAE-aanval wordt opgewekt zijn nog niet
bekend, hoewel er al wel therapeutische strategieën voor de behandeling van HAE
zijn ontwikkeld. Deze strategieën zijn gebaseerd op het veranderen van de
enzymen van de kallikreïne-kininebaan. Bij deze therapeutische strategieën
worden deze enzymen geblokkeerd of geremd om HAE-aanvallen te behandelen of te
voorkomen.
De kenmerken van non-histaminerg angio-oedeem zijn veel onduidelijker en
inconsistenter, waardoor het uitvoeren van klinisch onderzoek en het
ontwikkelen van nieuwe behandelingen moeilijker is. Er zijn daardoor nog altijd
geen goedgekeurde behandelingen voor patiënten met non-histaminerg angio-oedeem
die niet reageren op conventionele behandelingen. Van lanadelumab wordt
verwacht dat het acute aanvallen van non-histaminerg angio-oedeem met normale
C1-INH voorkomt.
Firazyr® (icatibant) is in de VS en de EU goedgekeurd voor gebruik voor het
behandelen van aanvallen van hereditair angio-oedeem en kan worden gebruikt bij
acute aanvallen van angio-oedeem tijdens de observatie- en de
behandelingsperiode van dit onderzoek.

Primair: Het evalueren van de werkzaamheid van herhaalde subcutane (SC)
toediening van lanadelumab voor het voorkomen van aanvallen van angio-oedeem
bij jongvolwassenen (12 tot < 18 jaar) en volwassenen met non-histaminerg
angio-oedeem met normale C1-INH.
Secundair:
- Het evalueren van de veiligheid van herhaalde SC toediening van lanadelumab
voor het voorkomen van aanvallen van angio-oedeem bij jongvolwassenen en
volwassenen met angio-oedeem met normale C1-INH.
- Het evalueren van de PK van herhaalde SC toediening van lanadelumab voor het
voorkomen van aanvallen van angio-oedeem.
- Het evalueren van de PD van herhaalde SC toediening van lanadelumab voor het
voorkomen van aanvallen van angio-oedeem.
- Het evalueren van de immunogeniciteit van herhaalde SC toediening van
lanadelumab voor het voorkomen van aanvallen van angio-oedeem.
- Het evalueren van het effect van lanadelumab op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (HR-QoL).

Een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase
3-onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van
lanadelumab voor de preventie van acute aanvallen van non-histaminerg
angio-oedeem met normale C1-remmer (C1-INH).
Deze studie is gericht op het inschrijven van ongeveer 120 proefpersonen om
ervoor te zorgen dat ongeveer 75 proefpersonen (12 jaar en ouder) met normaal
C1-INH-angio-oedeem gerandomiseerd zijn.
Gescreende proefpersonen die langdurig profylaxe hebben gebruikt, moeten
voorafgaand aan de observatieperiode een washout van minimaal 2 weken ondergaan.
Ingeschreven proefpersonen die bij screening voldoen aan alle
geschiktheidscriteria, gaan een observatieperiode van 8 weken in om het
aanvalspercentage angio-oedeem bij aanvang te bepalen en hun geschiktheid voor
een van de 2 angio-oedeemindicatiecohorten te bevestigen. Proefpersonen die
tijdens de observatieperiode een minimumaanvalangio-oedeemaanval hebben van ten
minste 1 door de onderzoeker bevestigde aanval van angio-oedeem per 4 weken,
komen in aanmerking voor randomisatie en gaan de behandelperiode in.
Onderwerpen die binnen de eerste 4 weken 3 of meer door de onderzoeker
bevestigde aanvallen ondergaan, mogen de observatieperiode eerder - na 4
weken- verlaten en overgaan tot randomisatie na instemming van de onderzoeker
en de medische monitor van de sponsor. Deelnemers die tijdens de
observatieperiode niet de minimale aanvalsfrequestie halen, worden als
screenfailures beschouwd.
Na verificatie van geschiktheid in de observatieperiode, zullen de
proefpersonen 2:1 worden gerandomiseerd om herhaalde SC-toedieningen van
lanadelumab of placebo dubbelblind te ontvangen.
Acute angio-oedeemaanvallen tijdens de observatieperiode en de
behandelingsperiode worden behandeld met icatibant. Daarom moeten proefpersonen
>= 18 jaar bereid zijn om getest te worden op hun respons op
icatibantbehandeling voor angio-oedeemaanvallen die tijdens de
observatieperiode optreden. Voor proefpersonen van 12 tot <18 jaar moet
standaardbehandeling worden gegeven volgens lokale protocollen.

Personen die de geblindeerde behandelingsperiode ingaan, krijgen SC-toediening lanadelumab 300 mg of placebo elke 2 weken gedurende 26 weken. Het geneesmiddel is een steriele, gebruiksklare, kant-en-klare oplossing van lanadelumab met een concentratie van 150 mg / ml. Het geneesmiddel wordt geleverd in een voorgevulde spuit (PFS) met een doseringssterkte van 300 mg (300 mg / 2 ml). Elke PFS is gevuld om een >>nominaal volume van 2,0 ml geneesmiddel subcutaan af te geven. Het placebo-product bestaat uit de inactieve formulering van het geneesmiddel. Placebo wordt geleverd in een PFS en is gevuld om een >>nominaal volume van 2,0 ml subcutaan af te geven. Het product voor onderzoek zal worden toegediend door middel van een SC-injectie in de buikstreek (bij voorkeur), bovenbeen of bovenbeen arm. Zelfbeheer van het onderzoeksproduct is toegestaan >>nadat een proefpersoon (en / of ouder / verzorger) dit heeft gedaan een passende opleiding hebben gekregen van de onderzoeker of aangewezen persoon en hun begrip van zelfbeheer hebben aangetoond.

- Op basis van het werkingsmechanisme van en eerdere onderzoeken met icatibant
(FIRAZYR®) en ecallantide (KALBITOR®) bestaat er een sterke wetenschappelijke
rationale en een hoge medische behoefte voor het uitbreiden van het gebruik van
lanadelumab als profylactische therapie voor patiënten met waarschijnlijk
bradykininegemedieerd angio-oedeem anders dan HAE type I/II. Het doel van dit
onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid en de veiligheid van lanadelumab
voor de preventie van aanvallen van angio-oedeem bij onderzoeksdeelnemers met
non-histaminerg angio-oedeem met normale C1-INH. Lanadelumab heeft een gunstig
doseringsschema (eenmaal per 2 weken) en een gunstige toedieningswijze
(subcutaan [SC]).
- Lanadelumab is veilig en werkzaam gebleken voor het voorkomen van
HAE-aanvallen. Door het gebruik van lanadelumab had een groot deel van de
patiënten geen aanvallen meer en werd de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven verbeterd.
- Lanadelumab is in 4 voltooide wetenschappelijke onderzoeken getest.
Daarnaast wordt lanadelumab bestudeerd in dit lopende wetenschappelijke
onderzoek en één ander onderzoek, en staan er andere onderzoeken op de
planning.

In onze onderzoeken naar lanadelumab bij onderzoeksdeelnemers met HAE waren de
meest voorkomende bijwerkingen (gemeld door meer dan 10% van de
onderzoeksdeelnemers):
- pijn op de injectieplaats (53,6%);
- virusinfectie van de bovenste luchtwegen (43,2%);
- hoofdpijn (27,7%);
- infectie van de bovenste luchtwegen (25,9%);
- roodheid op de injectieplaats (18,2%);
- blauwe plek op de injectieplaats (13,6%);
- gewrichtspijn (13,2%);
- rugpijn (12,7%);
- misselijkheid (11,4%);
- urineweginfectie (11,4%);
- diarree (10,9%);
- ontsteking van de bijholten (sinusitis) (10,9%);
- buikpijn (10,5%);
- vermoeidheid (10,0%);
- griep (10,0%);
- pijn in de armen en benen (10,0%).


Andere, minder vaak voorkomende bijwerkingen die werden gemeld door >= 5% en <
10% van de onderzoeksdeelnemers waren:
- gewrichtspijn;
- diarree;
- misselijkheid;
- sinusitis;
- pijn in de ledematen;
- buikpijn;
- zwelling op de injectieplaats;
- mond- of keelpijn;
- gastro-enteritis;
- spierpijn;
- vermoeidheid;
- griep;
- acute sinusitis;
- hoesten;
- duizeligheid;
- virale gastro-enteritis;
- verstuiking van ligamenten;
- uitslag;
- myalgie;
- tandpijn;
- braken;
- toename van leverenzymen;
- bronchitis;
- jeuk op de injectieplaats;
- pijn van de procedure.

- Het is mogelijk dat onderzoeksdeelnemers last krijgen van deze of andere
bijwerkingen. Ze kunnen een allergische reactie krijgen door het gebruik van
lanadelumab of andere geneesmiddelen voor het behandelen van angio-oedeem. Het
is mogelijk dat het onderzoeksmiddel niet helpt met de angio-oedeem of dat de
aandoening verergert. Als onderzoeksdeelnemers een placebo krijgen, wordt
angio-oedeem niet behandeld en kan de aandoening hetzelfde blijven of
verergeren. Tijdens de washout-periode krijgen onderzoeksdeelnemers geen actief
geneesmiddel en kan het angio-oedeem hetzelfde blijven of verergeren. Als
onderzoeksdeelnemers langdurig profylactische geneesmiddelen voor angio-oedeem
gebruiken, vraagt de onderzoeksarts ze tijdens de observatieperiode om hiermee
te stoppen. Tijdens deze periode krijgen onderzoeksdeelnemers geen actief
geneesmiddel en kan angio-oedeem hetzelfde blijven of verergeren.

- Onderzoeksdeelnemers kunnen last krijgen van pijn, bloeding, zwelling of
blauwe plekken rond de ader waaruit bloed wordt afgenomen. Bij elke bloedafname
bestaat mogelijk een risico op infectie en kunnen onderzoeksdeelnemers zich
duizelig of zwak voelen. Ze kunnen bij een ECG ook enig ongemak voelen tijdens
het aanbrengen van de ECG-elektroden op de huid en het verwijderen ervan. Het
is niet bekend of het onderzoeksmiddel invloed heeft op zwangere vrouwen,
ongeboren kinderen of kinderen die borstvoeding krijgen. Vrouwen mogen daarom
niet aan het onderzoek meedoen als ze zwanger zijn, borstvoeding geven of
zwanger willen worden. Er wordt een zwangerschapstest uitgevoerd voordat
patiënten in het onderzoek worden ingesloten. Onderzoeksdeelnemers mogen
tijdens het onderzoek niet zwanger worden, geen kind verwekken en geen
borstvoeding geven.

- Het is mogelijk dat onderzoeksdeelnemers geen voordeel behalen door deelname
aan het onderzoek. Er kan een direct voordeel voor onderzoeksdeelnemers zijn
als ze lanadelumab krijgen en het werkt zoals gehoopt. Het gebruik van
lanadelumab kan leiden tot een afname van het aantal aanvallen van
angio-oedeem. Het is echter mogelijk dat er geen medisch voordeel wordt
behaald als onderzoeksdeelnemers een placebo krijgen of het onderzoeksmiddel
niet werkt. De resultaten van dit onderzoek kunnen informatie opleveren die kan
helpen de beschikbare behandeling in de toekomst te verbeteren.